BRAF和KRAS基因突变检测的必要性

KRAS基因位于12号染色体上,是表皮生长因子受体(EGFR)功能信号的下游分子,在膜受体到腺苷环化酶信号转导中起重要作用。大约30%的人类肿瘤细胞中出现RAS基因突变,其中KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS基因与一些肿瘤的发病机理和预后相关,主要以结直肠癌、肺癌和胰腺癌的突变率比较高。KRAS基因突变发生在肿瘤恶变的早期,并且原发灶和转移灶的KRAS基因高度保持一致。一般认为,KRAS基因状态不会因治疗而发生变化。KRAS基因最常见的突变方式为点突变,研究表明,90%的KRAS基因突变位于2号外显子的第12和13密码子位点,结直肠癌患者突变率为27%-43%。

目前,结直肠癌和肺癌的治疗仍以手术治疗为主,辅助以化学药物治疗、放射治疗。但是,随着肿瘤分子生物学、基因组学的不断发展,肿瘤靶向治疗预测指标及分子靶向治疗药物受到了越来越多的重视,并被逐渐应用到临床治疗当中。BRAF基因位于人染色体7q34,长约190kb,是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路重要的转导因子,主要通过有丝蛋白激酶通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶来发挥作用,该酶将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接,启动多种因子参与细胞内多种生物学事件,如细胞生长、分化和凋亡等。BRAF在结直肠癌的高、中、低分化中表达的阳性率差异明显,肿瘤分化程度越低,BRAF阳性表达率越高,可为结直肠癌的诊断、治疗提供新的依据。近些年来,结直肠癌和肺癌的治疗领域中最大亮点是确定KRAS基因和BRAF基因状态与抗EGFR抗体疗效的相关性。最新的研究显示,靶向治疗药物西妥昔单抗治疗的有效性受KRAS基因和BRAF基因状态的影响,突变型的KRAS基因和BRAF基因无需EGFR接收信号能够自动活化该通路并启动下游信号的转导,因此只有野生型

KRAS和BRAF基因的患者才能从抗EGFR的治疗中获益,而突变型的患者则不能。因此,美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐在使用抗EGFR单克隆抗体进行治疗之前,先对患者进行KRAS和BRAF基因突变检测。

基因检测为癌症患者选择靶向药物提供了良好的依据，根据不同的突变基因来确定适合的药物。例如EGFR突变可使用易瑞沙、特罗凯、凯美纳等，RAS突变可用在研新药安卓健，BRAF突变可选多吉美等等。这些药物都是具有针对性的，所以最好在对应的基因突变的情况下使用效果会更好。