・478・ l瞄京医学工农2012年3月第19卷第3期 ・综述・ 芦冠铭 (右江民族医学院临床学院腺体外科,广西百色533000) 【摘要】 原发性肝癌(PLC)患病比例逐年上升,其死亡率高,严重危害居民生命健康。外科治疗是肝癌的最佳治疗方法, 但适应率较低,化学疗法效果欠佳,肝移植比较复杂,因此介入治疗和分子靶向药物治疗越来越受到关注。 【关键词】 原发性肝癌;介入治疗;分子靶向药物治疗 中图分类号:R735.7 文献标识码:B doi:10.3969/j.issn.1674--4659.2012.03.0478 Some Progress in Nonoperative treatment of Primary Liver Cancer LU Guanming(Department ofGlands Surgery,Yo ̄iiangMedicd Unwe ̄ for Nationalities Clinical College,Baise 5330oo) 【Abstract]The incidence ofprimary liver cancer(PLC)rises year by year with high mortality rate and serious prejudice to people’s life ndheaalth.SurgicaltrealarmntisthebesttherapeuticmethodtoPLC.whilethe accommodaterateislowandthe chemicaltreatmentsareine伍- cient.Livertransplntaationiscomplex,sotheinterventionaltherapyandmoleculartargeteddrugstreatmenthaveincreasinglybeenconcerned. [Key words】Primary liver cancer(PLC);Interventional therapy;Moleculr atargeted drugs rteatment 我国每年死于原发性肝癌(primary liver cancer.PLC)约 常是上调的。其异常激活与HCC的发生及恶性进展密切相关。 11万人,占全世界PLC死亡人数的45%,因其起病隐匿.病 Ras基因的突变。EGF、VEGF、PDGF等生长因子及相应的膜 程短,死亡率高备受关注[1]。依靠血清甲胎蛋白(AFP)检测 受体过度表达均可使其激活,诱导HCC异常增殖,侵袭生长 结合超声显像对高危人群的监测,使PLC在亚临床阶段即可得 和转移,从而参与和促进HCC的发生、发展。Raf/MAPK/ERK 到诊断,早期切除和积极的综合治疗,PLC的五年生存率有了 信号传导路径中有明显与肿瘤分期有显著相关性的异常活化现 明显的提高。从目前的情况来看,临床确诊的PLC患者能适应 象E2-33。因此认为,抑制信号通路的传导将成为HCC的一种有 手术者不达15%,对大多数中、晚期PLC患者,非手术治疗 效治疗方法。 成为缓解症状,提高生命质量,延长生存时间的重要手段[2]。 1.2主要药物 新近研究表明,分子靶向和介入治疗PLC在临床上已经取得了 1.2.1索拉非尼(sorafenib) 血管生成在肿瘤形成中的作用非常 许多经验,现综述如下。 重要,没有新生血管形成.实体肿瘤生长将不能超过1~2 mm。因此,抗肿瘤新生血管生成在抗肿瘤生长及转移方面具 有重要意义。血管内皮细胞生长因子(vasculr endotahelial 1分子靶向治疗 用传统化疗法治疗对肝癌的疗效差.几乎所有问世的化疗 growth factor,VEGF)及其受体(VEGFR)是最受关注的干预 药物用于肝癌治疗的有效率很难达到20%。因此,寻找肝癌特 靶点。实验研究显示,索拉非尼能同时抑制多种激酶,包括 异性的治疗靶点,只对肝癌细胞有杀伤力。而对正常的组织影 RAF激酶、血管内皮生长因子受体一2(VEGFR一2)、血管内皮 响不大的分子靶向治疗(molecular trgetaed hempy)方法[t2-6]。 生长因子受体一3(VEGFR一3)、血小板衍生生长因子受体]8 1.1靶点的选择根据肝癌发生发展的过程.分子靶向治疗主 (PDGFR--1f)、KIT和FLT一3。索拉非尼能抑制酪氨酸激酶受体, 要集中在肿瘤血管生成、细胞黏附、基质降解、肿瘤细胞增殖 其中与血管生成相关的包括VEGFR一2、VEGFR一3以及血小板 四个方面。随着分子生物学技术的开展以及从细胞受体与增殖 衍生生长因子[ 。目前口服索拉非尼治疗晚期肝癌的Ⅱ、Ⅲ期 的分子水平对肿瘤发病机制认识的深入,以细胞受体、关 临床试验已完成,在Ⅲ期试验中。受试患者能获得比安慰剂组 键基因和分子为靶点的治疗开始进入临床,真核细胞中存 长3个月的生存时间,其影像学无进展期[5]。在比利时、法 在高度保守的Ras/Raf/Mek/Erk的信号传导通路广泛参与细胞 国、意大利、以色列和美国等用索拉非尼4OO mg,Bid,观察 的生长、增殖、分化、凋亡、转移等过程,Ras/Raf/Mek/Erk 147例晚期HCC患者,结果137例可以评价疗效,中位治疗周 信号传导通路是“MAPK”众多通路中的一个,对PLC患者癌 期数为4个:获得PR 3例(2.2%),MR 5例(5.8%),SD(≥ 细胞的研究证实,Ras/Raf/Mek/Erk信号传导通路在PLC中通 16周)46例(33.6%),总生存期9.2 M。 1.2.2舒尼替尼(Sunitinib) 舒尼替尼是一类能够选择性地靶 收稿日期:2011-11-28 修回日期:2012一O1—05 向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。舒尼替尼 作用于酪氨酸激酶受体,靶点包括PDGF— 、PDGF-/3、VEG- FR一1、VEG—FR一2、VEGFR一3、KIT、FLT-3、集落刺激因子受 体1型(CSF一1R)一和RET,通过干扰信号传导,达到抑制肿 基金项目:广西壮族自治区卫生厅资助项目(Z2009091) 作者简介:卢冠铭(1978一),硕士,普外科主治医师,研究方向:原 发性肝癌疗效机制。 t刍京匿学工农2012 ̄3月第l9卷第3期 ・479・ 瘤细胞和生长的作用。有报道对病理学确诊的PLC患者用 参考文献 舒尼替尼50 mg/天,4周,每6周季复 观察37例患者,有 [1】Bmix J'ShermanM.Managementofhepatcoellularcarcinoma叨.Hep— 68%的患者出现肿瘤区域密度的减低。其中46%患者治疗后肿 mo ̄gy,2005,42圆:1208-1236. 瘤出现中度坏死;按RECIST标准评价有13例sD^ 【2】 陈山荣,李天资.肝细胞癌的生长和转移与VEGF、MVD、RECK 的关系[J】.右江民族医学院学报,2003,25(5):104—109. 2经导管动脉化疗栓塞术 [3】Mizugnchi T,Nagayama M,Megnro M,et o1.Prognostic impact of sur- 应用经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE),可减轻PLC患者 gical complications and preoperative serum hepatcoyte growth factor in hepatocellular carcinoma patients after initial hepatectomy[J】.., 的痛苦,延长生命,部分患者经TACE治疗后可行Ⅱ期手术切 Gastrointest Surg,2009,13(2):325-333. 除,小肝癌患者可获临床治愈[7-12],不能切除的大肝癌,部分 [4】 Chen J,Huang K,Wu J,et a1.Survival after anatomic resection versus 患者可联合应用经皮肝穿刺治疗。TACE通过栓塞肿瘤的供血 nonanatomie resection for hepatcoellular carcinoma:a meta-analysis 动脉以达到使肿瘤局部缺血坏死或抑制肿瘤生长,并尽可能保 田.DigDis Sci,2011,56(6):1626-1633. 护正常肝组织。对有手术适应症的小肝癌也是首选方法。术后 【5】Dobbs NA,Twelves CJ,Rizzi P’et a1.Epimbicin in hepatcoelhlar car 局部无创口,一般6—8小时可下床活动。由于“碘油—抗癌药 cinoma:pharmacokineties and clinical activity【J1.Cancer Chemother 物乳剂”对肝癌有特殊“亲和”作用只沉积于肝癌组织特性, Pharmacol,1994,34(5):405--410. 术后3—4周复查疗效和发现微小病灶。一般经2 3次治疗 【6】Nomoto S,Kanda M,Okamura Y,et a1.Epidermal growth factor—con— 后,多数病灶可获得控制,病变范围广泛者需要重复多次,两 taining fibulin-like extracellular matrix protein 1,EFEMP1,a novel 次治疗的间隔视肝功能情况而定。以5—6周为宜。如何准确 tumor—suppressor gene detected in hepatoeellular carcinoma using 客观评价肝癌TACE后肿瘤血供的变化,对于指导肝癌TACE double combination array analysis[J1.Ann Surg Oncol,2010,17 术后进一步治疗具有重要的意义[7-11]。 (3):923-932. 【7】 Vehri A,Moretto P,Doringzzi A,e£af.Radiofrequency thermal abla- 3局部消融治疗 tion(RFA)after transarterial chemoembolization(TACE)as a eom— bined therapy for unresectable non-early hepatocellular carcinoma 局部消融治疗借助影像技术的引导对肿瘤进行靶向定位, (HCC) .EurRadiol,2006,16(3):661-669. 用物理或化学的方法杀死肿瘤组织。局部消融已成为肝癌治疗 【8]Sutheflnad LM,Williams JA,Padbury RT,et a1.Radioferquency abla— 的三大主要手段之一。治疗途径包括经皮、腹腔镜手术和开腹 tion of liver tumors:a systematic review[J】.Arch Surg,2006,141 手术这3种。局部消融治疗按其原理可以分为化学消融治疗和 (2):181-190. 物理消融治疗[12-16]。肝癌射频消融治疗已经十多年。尽管仍 【9】HoffPM,Wo埘RA,XiongH,eta1.PhaseIItrila of combinediirnate- 处于初级阶段,但提示早期肝癌微创治疗时代已经开始。 Call and oxaliplatin given every 3 weeks to patients with metastatic 3.1化学消融治疗化学消融治疗是指用化学的方法使局部组 eoloerctla cnacer叨.Cancer,2006,106(1O):2241-2246. 织细胞脱水、坏死、崩解,灭活肿瘤病灶。向PLC瘤内注入无 [10】Marelli L'Stigliano R,Triantos C,et a1.Transarterial therapy for hepa- 水酒精或乙酸等化学药物,利用药物的毒性作用,直接作用于 tocellulra carcinoma:which technique is n10I.e effective?A systematic 肿瘤细胞,使其变性、坏死,具有操作简单、费用低廉等优 review of coh0n and randomized studies[J1.Cardiovasc lmemem 点。对于直径<3 cm孤立单发的,特别是有包膜的肝癌.一次 Radiol,2007,30(1):6—25. 注射肿瘤即可完全破坏.直径3—5厘米的注射2~3次即可 【ll】Hoffnumn K,Schmidt J.New surgical approaches in the treatment of hepatocelhlra carcinoma们.Z Gastroenterol,2009,47(1):61_67. 完全破坏;>5 cm的多次注射并配合动脉介人栓塞,可以延长 【12]Shiraishi R,Yamasaki Saeki I,et o1.Pilot study of combination 患者的生存时间,有的肿瘤也可以被全部破坏。PLC患者基本 hterapy with transcatheter arterial infusion chemotherapy using iodized 没有不适反应,对肝肾功能没有不良影响,安全无毒。 oil and pereutaneous radiofrequency ablation during occlusion of hep- 3.2物理消融物理消融治疗通过加热或冷冻病变部位组织, atic blood flow for hepatcoellular carcinoma【J】.Am J Clin Oncol, 达到灭活肿瘤病灶的方法,主要有射频消融(RFA)、微波固 2008,31(4):311.316. 化(MCT)、冷冻治疗、聚焦超声消融和激光消融等,射频消 【13】Tsai WL,Cheng JS,Lai KH,et a1.Clinical trila:pereutnaeons acetic 融治疗和经皮微波凝固治疗较为多用。物理消融适用于直径小 acid injection vs.pereutaneous ethanol injection for small hepatcoellu— 于4 cm的肝癌,RAF早在1996年就通过了美国食品与药品管 lar carcinoma--a long-term follow-up study【J】.Aliment Pharmacol 理局的认证,10年之后改良的MCT技术在美国也被批准应用 Ther,2008,28(3):304—311. 于人体,MCT具有不受电流传导、组织干燥或碳化、多联微波 [14】Brunello F,Veltri A,Carucci P,et o1.Radiofrequcncy ablation versus 的影响,也少受血流灌注的影响,消融时间快,彻底,消融区 ethanol injection for early hepatocellular carcinoma:A randomized 域更大等优点。 controlled trila[J】.&andJGastroenterol,2008,43(6):727—735. 【15】韦忠恒,钟秋红,韦建宝,等.肝动脉化疗栓塞联合无水乙醇量化治 疗复发性肝癌 .右江民族医学院学报,2006,28(5):729—731. 综上所述,非外科治疗PLC对缓解患者病程恶化,提高生 [16]浦涧,韦忠恒,汪建初,等.术前肝动脉化疗栓塞对减少原发性肝癌 命质量有一定的疗效,但是其长期疗效、并发症、适应症等还 手术癌残存的意义叨.实用放射学杂志,2006,21(4):446 52. 需要更多的、大宗的、多中心的前瞻性随机对照研究证实。 (责任编辑:黄希昌)