药业集团有限公司
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雄黄饮片生产工艺验证方案
目录
1、背景介绍 1.1产品信息 1.2背景 1.3风险分析 1.4目的 1.5范围
2、验证小组成员及职责 3、方法
3.1工艺验证与验证批释放 3.2稳定性研究
3.3工艺相关的清洁验证 3.4分析方法和放行标准 3.5结果记录和评估的方法 4、工艺介绍 4.1产品处方 4.2接触容器 4.3称量工具 4.4生产设备及设施 4.5工艺流程图
4.6关键工艺参数和关键工艺变量 5、工艺验证过程 5.1净制 5.2水飞 5.3晾干 5.4包装
6、中间产品稳定性试验 7、验证中偏差/变更处理 8、培训
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雄黄饮片生产工艺验证方案
1、背景介绍 1.1产品信息： 产品名称 规格 包装 批记录编号 本次验证工艺步骤 1.2背景：
生产的雄黄饮片（雄黄粉）为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷(As2S2)，经水飞制成的极细粉。本次验证为中药饮片车间建成后，依据中国《药品生产质量管理规范》2010年版（第七章第一百三十八至第一百四十一条）、中药饮片附录（第七章第三十九条），对雄黄饮片生产进行的首次验证。
1.3风险评估
1.3.1按人、机、料、法、环进行分析：
本公司中药饮片车间修建已完成，生产设备购进，采用了国内较先进的设备；现文件系统已建立，对公司人员进行了相关管理规程及操作规程的培训并考核合格；物料供应商已经经过评估，所有物料从评估合格的供应商处购进，并按照GMP及物料贮藏要求进行贮存；对厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统进行了全面验证，对车间主要生产设备进行了设计、安装、运行确认，现对雄黄饮片炮制工艺进行工艺验证，并同步对所使用设备进行性能确认和清洁验证。所以可排除人、料、法、环四大因素对生产工艺的影响，重点对炮制过程工艺参数进行控制。
1.3.2雄黄饮片生产工艺操作风险分析 表一 风险分析记录 序号 单元项目 雄黄 极细粉 5g/袋 产品代码 亚批次 批量 YP00686 12kg 净制/水飞/晾干/分装/包装 存在的危险源 可能的危害
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1 净制 2 3 4 5 6 7 8 晾干 9 10 11 水飞 XJC-6机械化挑选机组布料不均 XJC-6机械化挑选机组运转速度过快 每次装料重量 每次研磨时间、研磨次数 加水量 糊状液体加水后静置时间 合并后混悬液静置时间 物料厚度 干燥时间 包装装量控制 封口质量控制 影响挑选效果，有些杂质挑不出来 影响挑选效果，有些杂质挑不出来 影响研磨效果及研磨效率 影响研磨效果 影响炮制后产品毒性 影响粒度 影响收率 影响干燥速度 时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率 影响产品质量 影响产品稳定性及外观 包装 分析人： 分析日期： 表二 风险评估表1 序号 1 净制 2 单元项目 存在的危险源 XJC-6机械化挑可能的危害 影响挑选效果，有严重性 严重系数 选机组布料不均、 些杂质挑不出来 XJC-6机械化挑选机组运转速度过快 影响挑选效果，有些杂质挑不出来 影响研磨效果及研磨效率 影响研磨效果 微小 2 中等 3 3 4 水飞 每次装料重量 每次研磨时间、研严重 中等 4 3
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磨次数 5 加水量 糊状液体加水后静置时间 合并后混悬液静置时间 物料厚度 晾干 9 影响炮制后产品毒性 影响粒度 严重 4 6 严重 4 7 8 影响收率 影响干燥速度 时间太短水分过中等 微小 3 2 干燥时间 高，时间过长，增加受污染的几率 中等 3 10 包装 11 包装装量控制 封口质量控制 影响产品质量 影响产品稳定性及外观 中等 中等 3 3 表3 风险评估表2 序号 1 净制 2 单元项目 存在的危险源 XJC-6机械化挑可能的危害 影响挑选效果，有可能性 可能系数 选机组布料不均、 些杂质挑不出来 XJC-6机械化挑选机组运转速度过快 影响挑选效果，有些杂质挑不出来 影响研磨效果及研磨效率 影响研磨效果 可能 2 非常可能 3 3 水飞 4 每次装料重量 每次研磨时间、研磨次数 非常可能 3 非常可能 3
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5 加水量 糊状液体加水后静置时间 合并后混悬液静影响炮制后产品毒性 影响粒度 非常可能 3 6 可能 2 7 8 晾干 9 置时间 物料厚度 影响收率 影响干燥速度 时间太短水分过可能 非常可能 2 3 干燥时间 高，时间过长，增加受污染的几率 非常可能 3 10 包装 11 包装装量控制 封口质量控制 影响产品质量 影响产品稳定性及外观 非常可能 非常可能 3 3 表4 风险评估表3 序号 1 净制 2 单元项目 存在的危险源 XJC-6机械化挑可能的危害 影响挑选效果，有可测性 可测系数 选机组布料不均、 些杂质挑不出来 XJC-6机械化挑选机组运转速度过快 影响挑选效果，有些杂质挑不出来 影响研磨效果及研磨效率 影响研磨效果 影响炮制后产品日常不测 3 日常不测 3 3 每次装料重量 水飞 每次研磨时间、研磨次数 加水量 称量控制 1 4 5 生产控制 称量控制 1 1
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毒性 6 糊状液体加水后静置时间 合并后混悬液静置时间 物料厚度 晾干 9 影响粒度 日常不测 3 7 8 影响收率 影响干燥速度 时间太短水分过日常不测 生产控制 中间产品检测 中间产品 检测 中间产品 检测 3 1 干燥时间 高，时间过长，增加受污染的几率 2 10 包装 11 包装装量控制 影响产品质量 影响产品稳定性及外观 2 封口质量控制 2 表5 风险评估分析 序号 1 净制 2 单元项目 存在的危险源 XJC-6机械化挑可能的危害 影响挑选效果，有风险系数 备注 选机组布料不均、 些杂质挑不出来 XJC-6机械化挑选机组运转速度过快 影响挑选效果，有些杂质挑不出来 影响研磨效果及研磨效率 影响研磨效果 影响炮制后产品12 低风险 27 低风险 3 每次装料重量 水飞 每次研磨时间、研磨次数 加水量 12 低风险 4 5 9 12 低风险 低风险
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毒性 6 糊状液体加水后静置时间 合并后混悬液静置时间 物料厚度 晾干 9 影响粒度 24 中等风险 7 8 影响收率 影响干燥速度 时间太短水分过18 6 中等风险 低风险 干燥时间 高，时间过长，增加受污染的几率 18 中等风险 10 包装 11 包装装量控制 封口质量控制 影响产品质量 影响产品稳定性及外观 18 18 中等风险 中等风险 计算方法：风险系数=严重系数×可能系数×可测系数 高风险为64～32，中等风险为31～16，低风险为15以下。
从上表可知，本次验证需对挑选机组运转速度、糊状液体加水后静置时间、合并后混悬液静止时间和干燥时间、包装装量和封口质量进行验证，其余不需验证。
1.4目的
确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合预定质量标准和注册要求的雄黄饮片，即用书面证据证明当运行操作正确的情况下，雄黄饮片生产工艺的工艺条件，能始终一致地生产出符合已确定标准的产品。
1.5范围
本方案适用雄黄饮片炮制工艺的前验证，依据本次验证的目的，在本次验证中要研究的工艺步骤如下： 序号 1 工艺步骤 净制 简述 在XJC-6机械化挑选机组由人工验证范围 □适 用
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挑拣，除去杂质。 2 水飞 采用球磨机加水研磨，的方式进行水飞操作，得到雄黄极细粉。 采用自然晾干的方式对水飞后的雄黄粉进行干燥操作。 将晾干后的中间产品包装成成品。 □不适用 □适 用 □不适用 □适 用 □不适用 □适 用 □不适用 3 晾干 4 包装 2、验证小组成员及职责 部门 姓名 ■起草验证方案； 技术研发部 ■负责验证数据的收集及数据分析； ■协调验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记录。 ■负责对验证方案及过程进行审核； 质量管理部 ■负责对产品的供应商资格进行确认； ■负责取样。 ■负责验证方案的最终批准； ■负责对报告的审核，并总结。 ■负责对样品进行检验； ■负责产品的稳定性试验。 ■负责安排具有资格的操作人员开展生产及验证工作； 生产部 ■负责设备的清洁、安装、生产等工作； ■负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题； ■协调完成验证报告。 职责 中心检验室
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■负责对验证方案进行审核； ■负责对生产人员的培训。 ■负责对设备进行维护； 设备工程部 ■必要时，对设备进行紧急调试，使设备满足各种突发情况。 ■车间操作人员负责按照方案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。 ■将检验结果填写在批记录或本方案设计的附件记录表中，在检验中产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。 ■QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本方案设计的附件记录表中，在检验过程产生的任何打印记录附在相应的记录表中。 ■QA负责验证现场执行的监控。 3、方法 3.1工艺验证与验证批释放
此次验证为饮片车间建成后首次进行的前验证。计划生产3批，每批的理论产量为12kg。本次验证中的物料及使用的入库序号见下表。 参考文件 物料名称 雄黄 物料代码 Y006 合格供应商名单 投料批号 第一批 第二批 第三批 因本次验证为首次验证，需进行连续三批成功的验证批次方可放行。 3.2稳定性研究
依据稳定性考察程序制定稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。本次验证对中间产品进行稳定性研究，通过相同的包装容器、相同的密闭方式、相同的储存条件进行稳定性试验，确认中间产品的储存期限。
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3.3工艺验证相关的清洁验证 序号 1 2 3 清洁验证名称 XJC-6机械化挑选机组清洁验证 球磨机清洁验证 晾盘清洁验证 验证方案编号 验证时间 3.4分析方法和放行标准 方法/标准列表 质量标准 检测方法验证文件 检测项目名称 3.5结果记录与评估的方法 方案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、检验记录以及QC检验记录，所有记录的填写必须符合记录管理的相关要求。并由专人负责收集整理批记录和QC检验结果。将结果进行统计和科学分析，总结验证结论。
4、工艺介绍 4.1产品处方
4.1.1验证处方及批量 物料代码 Y006 批量 标准编号 检测指标 标准依据 验证文件编号 物料名称 雄黄 每批数量 12kg 12kg 称量工具 要求精度 0.01kg
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4.1.2原辅料合格供应商清单 参考文件 物料名称 雄黄 4.2接触容器 操作单元 接触容器 塑料袋 净制 震动进料器 传送带 出料口 水飞 晾干 分装 包装 4.3称量工具 操作单元 净制 水飞 晾干 分装 包装 设备名称 设备代码 校验有效期 称量精度 球磨缸、磨球 料桶 晾盘 材质 药用低密度聚乙烯 304不锈钢 食用级聚乙烯材料 304不锈钢 陶瓷 304不锈钢 304不锈钢 物料代码 Y006 合格供应商名单 生产商 供应商 4.4生产设备及设施 根据生产雄黄饮片（雄黄粉）要求，列出在验证批次中使用的生产设备如下，用于生产雄黄饮片（雄黄粉）的主要生产设备需完成设计确认、安装
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确认及运行确认，性能确认采取与生产工艺验证同步进行验证。
验证文件 XJC-6机械化挑选机组设计、安装、运行确认 球磨机设计、安装、运行确认 验证编号 有效期至 与雄黄饮片（雄黄粉）相关的设施与公用设施均得到验证，可用于生产。 验证文件 饮片车间净化空调系统验证文件及报告 1m3/h纯化水系统验证文件及报告 4.5工艺流程图
验证编号 原药材 有效期至 净选 将原药材雄黄除去杂质，
净制 分档 挑选分档。
水 飞 晾 干
雄黄粉 中间检验 分 装
成品检验 包 装 入 库 表示D级洁净区
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4.6关键工艺参数和关键工艺变量 操作单元 关键工艺参数与变量 输送带速度 取样 监控内容 现场检查运转速度 检查挑选后杂质量 核对台秤是否符合核对衡器 精度要求，是否在校验有效期内。 投料人员操作 研磨时间、研水飞 磨次数 糊状液体加水后静置时间 取样 合并后混悬液静置时间 晾盘装料厚度 晾干时间 晾干 取样 按工艺要求投料，称量要有复核。 核对研磨时间 / / 参数设定值/目标值（范围） 5转/分钟 不超过2% 检测方法 秒表检查 QC检查 核查鉴定报告 净选 QA监控 （20±1）分钟 钟表测量 现场钟表测量 QC检查 核对时间 检查混悬液中雄黄粒度 核对时间 检查装料厚度 核对时间 检查性状 检查水分 检查三氧化二砷 6分钟 全部通过200目筛 8小时 1～1.5cm 24小时 符合中间产品检验标准 钟表测量 现场检测 钟表测量 QC检验 车间工人包装 分装精度 检查装量 4.7～5.3g 30分钟检查一次
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封口质量 5、工艺验证过程 5.1净制 工艺步骤 净制 检查有无漏药 / QA检查 主要设备 XJC-6机械化挑选机组 批记录对应步骤 雄黄饮片生产记录第**页 5.1.1目的和关键参数 证明通过净选，能将雄黄中药材中的杂质除去。 关键参数： a、输送带运转速度 b、物料收率 5.1.2取样计划 生产开始后，由QC每隔10分钟从XJC-6机械化挑选机组下料口取样，每次取样30g，连续取样5次，照杂质检查法检查杂质含量。 5.1.3测试计划 称量需净选的物料重量、精选后的物料重量及挑选出杂质的重量，计算收率及物料平衡； 在传送带上用记号笔标记，用秒表测定标记通过同一位置的间隔时间，计算出传送带运转速度。 5.1.4可接受标准 运转速度与设定一致； 收率大于**%； 杂质含量不超过2.0%。 5.1.5结果记录 监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。
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5.2水飞 工艺步骤 水飞 主要设备 球磨机、不锈钢桶 批记录对应步骤 雄黄饮片生产记录第**页 5.2.1目的和关键参数 证明雄黄中药材通过球磨机水飞能顺利制成极细粉。 关键参数： a、加料量 b、加水量 c、大、中、小瓷球加入数 d、研磨时间、研磨次数 e、糊状液加水后静置时间 f、合并后混悬液静置时间 5.2.2取样计划 糊状液体加水后混匀，静置，每隔一分钟从上层混悬液的中部取样一次，每次100ml,检查能全部通过200目筛网的静置时间。 5.2.3测试计划 由QA监督检查加料量、加水量及大、中、小瓷球加入数，确保与工艺要求一致； 用钟表测试球磨机研磨时间，研磨时间与设定时间相差不超过1分钟； 合并后混悬液静置时，每小时观察一次上清液澄清度。 5.2.4可接受标准 混悬液全部能通过200目筛网； 混悬液上清液澄清。 5.2.5结果记录 监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告
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中。 5.3晾干 工艺步骤 晾干 主要设备 晾盘 批记录对应步骤 雄黄饮片生产记录第**页 5.3.1目的和关键参数 证明按照工艺要求操作，能将水飞后的雄黄粉晾干。 关键参数： a、铺盘厚度 b、翻盘频率 c、晾干时间 5.3.2取样计划 于第18、20、22、24小时分别取样检查水分。随机选取3个晾盘取样，从晾盘四角离边沿5cm出及晾盘中间位置各取5g样品，每个晾盘的5个样品混合后检查水分。 5.3.3可接受标准 水分不超过6.0%。 混悬液上清液澄清。 5.3.5结果记录 监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。 5.4包装 工艺步骤 包装 主要设备 批记录对应步骤 雄黄饮片生产记录第**页 5.3.1目的和关键参数
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证明按照工艺要求操作，能将水飞后晾干的雄黄粉包装成合格的成品。 关键参数： a、装量 b、封口质量 5.3.2取样计划 从分装开始每30分钟取样一次，每次去5袋，连续取5次，检查封口质量和装量 5.3.3可接受标准 封口平整、严密，无漏药现象。 装量在4.7g～5.3g范围。 5.3.5结果记录 监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。 6、中间产品稳定性试验 工艺步骤 晾干后中间产品贮藏 主要设备 药用低密度聚乙烯塑料袋 批记录对应步骤 雄黄饮片生产记录第**页 6.1目的和关键参数 通过对中间产品稳定性的考察，确定中间产品在车间中间站的最长存放时间。 6.2试验方案 准备4个样品，每个30g，采用和中间产品的封装方式（双层药用塑料袋中密闭包装），在温度25℃、相对湿度65%的条件下保存。 6.3取样计划 在0天、10天、20天、30天分别取一包样品。 6.4测试计划
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水分应不超过6.0%，与第0天结果比较水分变化不超过0.5%。 5.3.5结果记录 将测试结果记录在报告中。 7、验证中偏差/变更处理 验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因，进行影响分析并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，并且经过质量部门批准，验证方可进入下一步骤。原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在验证报告中。
8、培训
验证方案批准后，对本次验证相关人员进行培训，该培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中。
9、修订记录
修订号 修订人 修订日期
修订依据 修订内容 备注
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