核转录因子NF_kB及细胞因子在神经精神疾病中的研究进展_宋学勤

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(收稿日期:2004年7月20日)

不断变化。治疗师与患者的互动本身就能够促进患者心理结构的发展。所以评估要随时随地进行,要不断地培养、推动患者把自我功能聚焦在自身问题上。这也是精神分析治疗师的治疗工作之一。

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核转录因子NF-kB及细胞因子在神经精神疾病中的研究进展

宋学勤1　吕路线2　赵靖平1

　　【摘要】　核转录因子NF-kB在神经系统中广泛表达,与其调控的细胞因子一起积极参与炎症

反应、免疫反应、神经细胞的凋亡等生物进程。本文就NF-kB及细胞因子在神经精神疾病中的研究进展作一综述。

【关键词】　核转录因子NF-kB;细胞因子;神经精神疾病

中图分类号】R392.12　【文献标识码】A　【文章编号】1001-120X(2005)02-0103-04　　【

　　核转录因子NF-kB(nuclearfactor-kB)是一种能与免疫球蛋白k轻链基因的增强子kB序列特

异结合的蛋白因子,具有多向转录调节作用,尤其在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用。而细胞因子是一类在抗体免疫及炎症反应中起重要作用的分泌性低分子蛋白质,能调节细胞分化、增殖和诱导细胞发挥功能。越来越多的研究表明:NF-kB在神经系统中广泛表达,与其调控的细胞因

子一起积极参与炎症反应、免疫反应、神经细胞的凋亡等生物进程。

1　NF-kB的生物学特性

1.1　NF-kB的结构

1986年Sen和Baltimore首先报道,应用凝胶电泳迁移率多肽实验分析了B细胞核提取物中一种能与免疫球蛋白k轻链基因的增强子kB序列特异结合的蛋白因子,称之为NF-kB。进一步的研究发现,

〔作者工作单位〕1.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所(长沙,410011)　2.新乡医学院第二附属医院(新乡,

453002)

〔第一作者简介〕宋学勤(1971—),女,河南焦作人,博士生,研究方向:生物精神病学与精神药理学。

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NF-kB是NF-kB/Rel蛋白质家族成员。Rel家族成员包括NF-kB1(p50/p105)、NF-kB2(p52/p100)、RelA(p65)、RelB和c-Rel五种,它们共同拥有一个保守的约300bp组成的Rel同源结构区(Relho-mologydomain,RHD),RHD内含有DNA结合部位、二聚体化区域及核定位信号,其中p65含有转录活化区域。Rel蛋白分二组:第一组包括NF-kB(p50)和NF-kB(p52),分别由其蛋白前体p105和p100裂解而来;第二组包括RelA(p65)、RelB和c-Rel,它们没有前体。上述二组Rel蛋白成员间可形同源二聚体或异源二聚体,其中发挥主要生理功能的是p50-p65异源二聚体。

1.2　NF-kB的活化及调节

NF-kB的DNA结合活性由一组IkB家族的抑制蛋白控制。IkB家族包括IkBα、IkBβ、IkBε、IkBγ、及Bcl-3,存在于胞浆中。IkB与NF-kB结合后,IkBδ可阻止NF-kB由胞浆进入胞核中,使NF-kB无法与目的基因启动子区域的特定序列结合,调节基因转录的功能被抑制。

静止状态下,NF-kB以非活性形式存在于胞浆中,由p50-p65和IkB组成三聚体复合物。当细胞受刺激后激活依赖泛素蛋白的IkB激酶,使IkBαN-末

端32位和36位的2个丝氨酸磷酸化,磷酸化后的IkBα由泛素蛋白在多个位点泛素化,最后泛素化的IkBα被26s蛋白酶小体降解,暴露出Rel蛋白上的核定位信号,进而激活NF-kB,使NF-kB快速易位进入核内,与靶基因kB位点结合,迅速诱导靶基因的转录〔1〕。初步认为,NF-kB的失活是新合成的IkB进入细胞核中与NF-kB-DNA序列复合体中的NF-kB结合,降低二者的亲和力,使NF-kB从顺式作用元件上解离,新形成的三聚体又回到细胞质中等待重新激活。

在体内,NF-kB的活化过程受到精细调控,NF-kB和IkB互相调节对方的激活,在细胞内NF-kB活化后可上调IkB的基因表达,这些抑制蛋白亚基的增加有助于将NF-kB限制在细胞质,下调细胞核中NF-kB的活性,此为NF-kB激活的负反馈调节形式。在正常细胞中,许多负反馈机制使NF-kB的激活短暂并有自限性。典型的例子是IkB可由NF-kB诱导降解后重新合成。而细胞外存在的抑制机制则通过限制其在细胞间扩展起作用。例如炎性细胞因子白细胞介素-10(IL-10)可以同时抑制IkB激酶活性及NF-kB的DNA连接。第32卷第2期,2005

2　NF-kB与细胞因子的关系

NF-kB转录调节的连接位点位于许多促炎因子与免疫调节因子的启动区,对诱导多种疾病的炎性反应、免疫反应起着重要作用。目前研究发现,具有kB位点并受NF-kB调控的靶基因有细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等。NF-kB的作用特点是它可以被

炎性细胞因子激活,而后又诱导炎性细胞因子的表达,这便使NF-kB的激活得以在各组织的细胞间扩展〔2〕。

TNF-α和IL-1β是NF-kB的两个重要诱导因

子,参与构成NF-kB的正反馈环。TNF-和IL-1αβ的表达不仅诱导NF-kB激活,而且由NF-kB活化对其进行转录调控。NF-kB活化后可增强TNF-α和IL-1β基因的转录,使TNF-α和IL-1产生和释放增多,

进而再次激活NF-kB。

Zhong等研究发现在用麻醉剂预先处理的缺血再灌注损伤中,NF-kB活性的减弱随之下调依赖

、IL-1的基因表达,在保护NF-kB的炎性因子TNF

机制中起重要作用〔3〕。在链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型中,IL-11可通过阻止NF-kB的激活,增强抗炎反应,进而阻止糖尿病的进一步发展。风湿性关

节炎中类似于滑膜细胞的成纤维细胞可产生IL-1、IL-6、IL-8、TNF等细胞因子,这些因子的启动子上均有NF-kB的结合位点,通过这些因子的刺激,NF-kB被激活,形成了一个正相的调控循环,促进风湿性关节炎的发展。阿斯匹林可阻断IkB激酶抑制NF-kB激活,糖皮质类固醇通过糖皮质激素受体与NF-kB相连,从而抑制某些相关基因的表达。

Sugino等发现NF-kB介导了TNF在体内的细胞保护作用,它可能是通过调节锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)而参与了TNF的抗凋亡作用。体外研究证实,TNF具有直接的神经保护和抗凋亡作用,其中Mn-SOD起着广泛和重要作用。TNF在海马神经元中诱导NF-kB活化,并且这种抗凋亡作用可以被IkB的反义寡核苷酸所模拟,进而通过抑制Mn-〔7〕

SOD来减轻TNF的神经保护作用。

3　NF-kB及细胞因子在神经系统中的分布Rattner等首次发现神经元中存在NF-kB。进一步研究发现在大脑皮层和海马神经元内含有高结构型活性的NF-kB,推测这些NF-kB可能参与代谢非常活跃的神经元中抗氧化系统的调节。在神经元胞〔6〕

〔5〕

〔4〕

国外医学精神病学分册

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也可以由活性的神经胶质细胞释放,进而发挥广泛的中枢调节作用。TNFα除参与机体的细胞和体液

免疫外,还参与调节神经细胞和胶质细胞的生长、凋亡和分化。IL-6可激活星形细胞和小胶质细胞,反馈促进其它细胞因子的生成,这种级联作用直接影响多巴胺、五羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质及下丘脑-垂体-肾上腺轴的激素。另外,Hama发现IL-6对中枢神经元具有明显的神经营养作用,促进儿茶酚胺能和胆碱能神经元的存活,提示精神分裂症IL-6异常可能是其神经系统发育障碍的病理生理机制之一。

5　NF-kB及细胞因子在神经精神疾病中的研究

5.1　NF-kB及细胞因子与急性中枢神经创伤研究证明创伤性脑损伤、短暂局灶性脑缺血及红藻酸(KA)或毛果芸香碱诱发的癫痫发作均可激活同侧皮层神经元中的NF-kB。Matsuoka等〔11〕发现脑室内注射KA后可使海马小胶质细胞和星型胶质细胞中的NF-kB持续激活,并且认为NF-kB介导了KA引起的海马神经元损伤。Caroll等发现大鼠脑缺血再灌注15～30分钟后,在半球缺血区就有NF-kB的显著激活,较基础水平增高3～4倍。Bethea等研究表明,创伤性脊髓炎于损伤后30分钟NF-kB即被激活,并持续72小时,在小胶质细胞、内皮细胞和神经元中都可检测出NF-kB活性。在上述急性中枢损伤中,NF-kB激活后往往诱导表达IL-1β、TNF等细胞因子,然后形成促进炎症过度反应的正反馈环,进一步加重中枢损害。体外实验揭示,IL-1β能保护神经元免遭兴奋性氨基酸毒性的损害,低水平(生理条件)的IL-1β可允许神经元可塑性的保持,过多的、持续的IL-1β产生,不仅对神经元有害,对非神经细胞也产生损害作用。Gourin等发现,脑外伤后产生的TNF可导致白细胞的聚集和脑血管功能紊乱,加重脑水肿。相反,Shohami等应用新型的TNF抑制剂来治疗大鼠闭合性颅脑损伤,可起到明显的神经保护作用。

5.2　NF-kB及细胞因子与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病患者脑组织的研究显示,神经细胞内NF-kB活化的增加与神经变性过程有关。阿尔茨海默病患者邻近淀粉样斑块脑组织的神经元和星型胶质细胞中,p65免疫活性增加,与在这些细胞中NF-kB活化的增强相一致〔12〕。有研究显示,β-淀粉样肽(Aβ)在神经元培养中可激活NF-kB,这种活体、突触以及突触后致密层均存在可诱导型的NF-kB,提示其作为信使将突触信号传递到核内。在胶质细胞如星形胶质细胞、小胶质细胞以及许旺细胞等胞浆中存在非活性的NF-kB。而中枢神经内激活

NF-kB的信号主要有两类:第一类信号在外周组织也存在,包括炎症细胞因子(TNF-α和IL-1等)、佛波酯、紫外光、细菌和病毒产物等。第二类为中枢神经系统的特异信号,包括神经递质(谷氨酸、阿

片样物质)、神经生长因子等。神经元内部的生物电活动和神经元间的突触传递都能有效的激活NF-kB,因此大脑组织NF-kB的激活程度比其它组织相对要高。

中枢神经系统内的细胞因子,可以由血循环中的细胞因子通过缺乏血脑屏障的室周器官如终板血管器官、正中隆起、神经垂体等部位被动转运至中枢神经系统内,或者通过受损的血脑屏障进入到中枢神经系统内,也可能通过载体介导的转运系统进入到中枢神经系统内。同时,各种神经细胞包括神经元和神经胶质细胞均可合成和分泌细胞因子,而活化星形细胞和小胶质细胞是中枢神经系统内细胞因子的主要来源。

4　NF-kB及细胞因子对神经系统发育的影响在大鼠神经系统发育过程中,NF-kB的激活水平是动态的,出生后7天小脑神经突触生长时达到最高值。NF-kB亚基的表达水平在神经发育过程中也是动态的,例如诱导型的p50同源二聚体和p65/cRel二聚体存在于幼鼠的大脑中,而在成年大鼠脑组织中并不存在。神经元的去极化和刺激神经营养因子受体均可激活NF-kB,尤其是活性依赖性神经营养因子,这种在哺乳动物发育过程中起广泛作用的神经营养因子就是通过这一路径起作用的〔9〕。存在于突触末端的NF-kB与神经细胞体相距很远,其功能也在其周围被激活,说明NF-kB对突触功能起修饰作用。最近,有研究发现:敲除NF-kB分子p65基因的小鼠的海马细胞虽然存在NF-kB的其它亚基,但突触刺激引发的NF-kB核转运却降低。行为学研究亦表明,虽然p65基因敲除小鼠具有正常发育的中枢神经系统和正常的日常行为,但在辐射臂状迷宫实验中,p65基因敲除小鼠对场景的学习和记忆能力以及探寻食物的能力均明显低于野生型小鼠,说明NF-kB在行为学中枢调控过程中亦起重要作用〔10〕。

细胞因子可由外周血循环进入中枢神经系统,

〔8〕

·106·

化是通过与一种糖基末端受体的结合实现的。体内和细胞培养的数据均表明,这种与Aβ沉积有关的神经元NF-kB激活是神经细胞的保护反应,可诱导钙结合蛋白和抗氧化物酶的表达,在神经元中发挥抗氧化应激作用。同时,有证据表明,阿尔茨海默病患者脑内存在强烈的局灶性炎症反应,淀粉样斑块附近激活的小胶质细胞可表达IL-1、IL-6和TNF等多种细胞因子和补体分子。Licastro等发现阿尔茨海默病患者血清中IL-1、IL-6明显增高。IL-1、IL-16可增加A则可通过NF-β的合成,肿瘤坏死因子-α

kB介导途径而保护神经元免受Aβ介导的死亡。

5.3　NF-kB及细胞因子与精神疾患

精神分裂症患者存在细胞因子介导的免疫功能紊乱,且显示细胞因子在精神分裂症的发病过程中发挥了重要作用。Monteleone等发现精神分裂症患者血清肿瘤坏死因子α(TNF-)高于正常对照组,α但经氯氮平治疗后可恢复正常,认为精神分裂症患者存在免疫激活,氯氮平对机体有免疫调节作用。Kaminska等

〔14〕

〔13〕

第32卷第2期,2005

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JNeu-JNeurochem.

报道精神分裂症患者血清IL-6水平

增高,而恢复期水平降低,提示精神分裂症患者存在IL-6介导的免疫功能异常。Rothermundt等发现

偏执型精神分裂症患者白细胞介素-10(IL-10)水平低于其它类型精神分裂症患者。同样,在抑郁症中亦存在着细胞因子如IL-2、IL-6等的变化,如Mases等报道抑郁症组病人血清IL-6水平较对照组明显增高。虽然细胞因子与抑郁症之间的确切机制仍不清楚,但是临床和实验证据表明脑细胞因子系统激活与抑郁症有关。而Sun等

〔15〕

研究则发现编码NF-

kB转录因子的RNA转录子水平,在双相情感障碍的个体显著高于非情感性对照组,其RNA转录子水平的增高,也见于一些精神分裂症和单相抑郁患者。深入研究NF-kB及细胞因子在神经精神疾病中的作用,有助于阐明神经精神疾病的病理机制,而抑制NF-kB的过度活化也许能为治疗神经精神疾病提供新的思路和方法。

13.LicastroF,PedriniS,LudovicaC,etal.Increasedplas-1,interleukin-6andal-malevelsofinterleukin-antichy-motrypsininpatientswithAlzheimer'sdisease::97-102.munol.2000;103

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(收稿日期:

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2004年8月15日)

边缘型人格障碍生物学发病机制及药物治疗的研究进展

于宏华　付文青

　　【摘要】　本文总结了国外近几年边缘型人格障碍(BorderlinePersonalityDisorder,BPD)脑

神经生物学改变的研究进展,包括电生物学、结构影像学、功能影像学和发病机制的探讨。并简单综述了BPD药物治疗的研究进展。

【关键词】　边缘型人格障碍;神经生物学;药物治疗

中图分类号】R749,91　【文献标识码】A　【文章编号】1001-120X(2005)02-0107-04　　【

　　边缘型人格障碍没有被CCMD-3收录,做为一

个诊断实体,最早出现在DSM-Ⅲ和ICD-10中,

Ⅳ将其列为B群人格障碍。Torgersen(2001)DSM-报告,BPD在普通人群中的发病率为1.3%。因其临床特征显著且治疗难度较大,在国外它是除反社会型人格障碍之外研究得最多的人格障碍〔1〕。BPD的症状主要表现在三个方面:情感不稳,表现为强烈的不适当的愤怒、情绪极度不稳定、紧张的不稳定的人际关系;认同障碍,表现为混乱的客体和自我意象、慢性空虚感、被抛弃的恐惧、人际纠缠、偏执性妄想;冲动行为如自残、鲁莽、物质滥用。目前认为致病因素主要有三个:童年期创伤、亲子沟通失调、遗传素质,这些原因最后都可导致大脑结构和生理的改变,是BPD复杂多样症状背后的生物学基础。

一、生物学机制

1.情绪调节的神经通路　BPD最明显的人格特征就是冲动性攻击(impulsive-aggression),而冲动行为源于情绪调节障碍,表现为情感脆弱和情绪失控,即对刺激的敏感性增高(低阈值)而且反应强烈,需要较长的时间才能恢复到基础水平(持续时间长)。Linehan认为情绪调节障碍是BPD的核心问题,其大多数症状都是情绪失控的直接或间接后果,或者是为控制强烈的情绪而做的努力。所以自残,自杀和其他冲动行为都是因为患者不能有效的调节自己的情绪。情绪的调节过程包括产生、扩大、持续和衰减。Davidson(2000)描述了调节情绪的神

经通路〔2〕。这个通路包括前额叶(Prefrontalcortex,PFC)、杏仁体、海马、前扣带回(anteriorcingulated)和其他几个相互联系的区域。试验发现,威胁性的或令人厌恶的刺激最先激活了杏仁体,后者再兴奋前扣带回和前额叶。杏仁体是中枢神经系统中识别潜在的危险、产生负性情绪(如恐惧和焦虑)的关键结构。Amaral(2002)认为在有潜在威胁的社交情景中杏仁体可以提高注意和警觉,使个体对事件或客体产生好感或反感以及识别他人的表情。双侧杏仁体受损的患者没有恐惧感,感受不到负性刺激,不能分辩威胁性的面部表情。前扣带回对刺激进行认知性评价,并参与情绪和感情的处理过程,在对冲突的反应中也起一定的作用。前额叶是感觉系统、边缘系统以及动机系统之间的联络点,并与三者组成反馈环。前额叶眶部通过调节杏仁体的活动来抑制冲动性的攻击行为。前额叶背外侧皮质,对认知和情绪进行整合。前额叶腹内侧部参与情绪处理的一般过程。如前额叶被破坏,个体会表现出严重的情绪失控,包括脱抑制、不当的社会行为、冲动性攻击、追求感官刺激、易怒、情绪不稳和破坏性的人格改变。前额叶接受主要的5-羟色胺能纤维投射,以5-羟色胺为递质的神经传导在调控由杏仁体发起的情绪行为中发挥一定的作用。许多证据表明,5-羟色胺能的调节紊乱使个体不能抑制

情绪而表现出冲动性的攻击,由此引发了BPD患者常见的种种不稳定行为。

2.电生理学的研究　Asaad(2002)研究了BPD

〔作者工作单位〕

山东大学医学院医学心理学教研室(济南,250012)

〔第一作者简介〕于宏华(1974—),女,山东威海,硕士研究生,研究方向:神经症和人格障碍的心理治疗。