药物化学实验
目录
一、基本知识与基本技能
1.药物化学实验的基本任务
2.药物化学实验的基本过程
二、验证性实验
实验一 扑炎痛的合成
实验二 苯妥英锌的合成
实验三 巴比妥的合成
实验四 奥沙普秦的合成
实验五 硝苯地平的合成
实验六 氯霉素的的合成
三、综合性实验
实验一 阿司匹林的合成
实验二 对乙酰氨基酚的合成
实验三 盐酸普鲁卡因的合成
实验四 磺胺醋酰钠的合成
四、设计性实验
实验一 氯贝丁酯的合成
实验二 苦杏仁酸的合成
实验三 苯佐卡因的合成
实验四 氟哌酸的合成
五、附录
一、基本知识与基本技能
(一) 药物化学的性质与学习方法
药物化学实验是药学院药学专业学生的一门重要的专业基础实验课程，是以合成实验研究为主的一门实验学科。药物化学实验是在掌握了化学基础课 (尤其是有机化学)的基本知识、实验技能和技巧的基础上，在药物化学方面的进一步应用。但药物化学实验并不完全是合成实验，需要了解药物的药理作用、药代动力学过程并根据上述知识设计改造药物。因此，药物化学实验是通过学生手脑并用、反复训练，既掌握药物化学实验的基本操作方法和技能，并通过实验获得有关药物的相关知识。在巩固验证所学理论和药物性能的基础上学会药物化学实验的基本研究方法，学会驾驭理论与技能的思维方法，培养学生独立思考和独立工作的能力，养成认真观察、仔细思考、准确无误的记录等良好的科研工作作风。通过药物化学实验的严格训练，使学生掌握药物化学实验的基本操作技巧和基本研究方法，包括合成方案的提出 (从材料的收集、筛选开始，经分析、比较和综合，最后提出方案)，组织实践 (根据条件进行预实验，由结果确定，修改原方案)，中间物的提纯及鉴定及最终产品鉴定 (包括产率计算、质量评定等)等。
二．药物化学实验的基本过程
药物化学实验的主要任务之一是合成化学药物。化学药物一般是由结构比较简单的化工原料经过一系列的化学合成过程制得或由已具备一定结构的天然产物经过修饰改造而合成得到。前者成为全合成药物，后者称为半合成药物。对于新药或未知物，由于没有特定的合成路线，一般要根据设定药物的结构特点，运用学过的有机化学等方面的知识进行设计和试验。对于已知药物(尤其是已上市的药物)的合成，因为已有文献报道，可以通过文献查阅，寻找合成路线，对合成路线进行优化处理，包括对中间体及最终产物进行提纯和鉴定方法的选择，获得最佳工艺路线等过程。
（一）合成工艺路线的选择和优化
待合成药物选定之后，关键的问题就在于工艺合成路线的选择。主要过程包括下述几个步骤：
1. 相关文献资料的查阅
查阅方法可分为系统查阅法和追索查阅法。前者是对所要求的最终产物进行全方位的查询，一般用于选题初期；后者是根据文献找文献的方法，一般用于实验过程中对于具体问题的详细查找。系统查阅法具体查阅的方法很多，可以利用三大网络检索工具：Beilstein的CrossFire；ISI的Web of Science；CA的web检索Scifinder，最常用的是Scifinder和Beilstein，最强大的可能是scifinder。通常用Scifinder来查化合物具体的合成路线的设计。用Beilstein查化合物的理化性质和具体的图谱数据。文献的全文可以查阅一些大型的数据库，如中国期刊网http://www.cnki.net，重庆维普
http://www.firstsearch.org，万方数据库
http://www.wanfangdata.com.cn，美国化学学会全文数据库http://pubs.acs.org，Science Direct电子期刊数据库http://www.sciencedirect.com，英国皇家化学学会http://www.rsc.org，Wiley InterScience http://www3.interscience.wiley.com，Springer http://link. springer. de等。专利里面也有很多有用的文献，不仅仅是那些大型知名数据库：如国家知识产权局http://www.sipo.gov.cn
，美国专利
http://www.uspto.gov/
，欧盟专利
http://www.european-patent-office.org，世界专利组织http:// www.wipo.int，其他的专利组织http://www.sipo.gov.cn/sipo/xglj/gwzscqwz/ default.htm等。另外，还有一些查化合物性质和有机反应的网站，如物性数据http://www.cheresources.com，热力学性质http://www. questconsult.com/，查询物质结构性质等的网站
http://chemexper.com/，
http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidlite.jsp，http://sp.chemindex.
com/cn/psearch.cgi?terms=552-66-9+&sel=dict，化合物基本性质数据库http://chemfinder.camsoft.com，化学反应查询系统，可查询400000个化学反应http://www.webreactions.net，有机反应查询网站http://www. organic-chemistry.org，合成路线查询网站http://www.syntheticpages.org等。
在查阅过程中，有时候单从文摘中或网络上了解的内容还很不完全，必须进一步查阅原始文献以掌握具体的内容和细节，在必要时还要查阅某些专著、学术报告和论文集等。有时某一问题只能找到一、二篇重要文献，有必要根据它们的参考文献追索查找相关文献。但是追索查阅法往往会遗漏掉重要的内容，需要对目标化合物和重要的中间体都采取系统查阅法或将二者相结合的方法。
查阅内容
药物的合成须对国内外已经发表的各种合成路线和制备方法进行检索和综述，检索内容应包括：反应中所需的原辅材料、中间体(包括副产物)和产物的理化性质，包括理化常数、光谱数据，各种有毒物质的毒副作用及防护方法等；各步化学反应的原理、技术条件、影响因素和操作方法。对于有希望用于工业生产的合成路线中的每一步反应所需的特殊设备，如耐高压、高温、高真空以及深度冷冻等设备应详细查阅。
2. 合成路线选择原则
即使是同一种药物，通过文献查阅可能找到多条合成路线，他们各自有相应的特点和优缺点，
应深入细致进行综合比较，结合实验条件制定出具体的研究方案，最终确定最优的合成路线。一般应从技术的先进性、经济上的合理性以及可操作性、安全性等几个方面考虑：
（1）合成步骤少、操作简单，效率高 药物合成的目的，除了得到最终产物以外，还要尽可能的产率高，副反应少，产品纯度高，易处理。为了达到这个目的，首先所选择的合成路线应该尽可能的反应步骤少，操作简便，且要求每一步的效率都高，因为总反应的产率是由各步反应的产率综合得到的，反应步骤越多，可能导致最终反应产率越低。例如某药物有两条合成路线，第一条合成路线由原料A经8步反应最终带到产物W，而第二条合成路线是从原料I和M出发，最后得到W。假设各步反应的收率都相同，但从总收率考虑，第二条合成路线较好。
路线1
ABCDEEFGHW
路线2
IMJNKLWO
路线1的总收率为 (80%)8×100 = 16.8% (假设每部反应收率为80%)
路线2的总收率为 (80%)4×100 = 40.9% (假设每部反应收率为80%)
其次要求所选的每步反应力求副反应少，后处理相对简单，有时候为了满足后处理简单这个要求，可能会放弃步骤少，但后处理繁杂的路线。
另外，还应考虑每步反应操作的工序问题，有些反应，但从反应式看步骤很多，但是具体操作工序较少，如利用乙烯基乙醚、三氯氧磷、二甲基甲酰胺及磺胺合成磺胺嘧啶的反应。而有些反应表面看很简单，但操作控制要求严格，操作工序多，如氯霉素合成时乙苯硝化制备对硝基乙苯的反应，因此在选择合成路线时应考虑这些因素的影响。
单元反应的次序安排要恰当，在同一条合成路线中，有时其中某些单元反应的先后次序可以颠倒，而最后得到同样的产物。由于单元反应的次序安排不同，中间体不同，反应条件、要求和反应收率也不同，如果单从收率的角度考虑，应该把收率低的反应放在前面，将收率高的反应安排在后面。最佳的安排要通过实验验证。例如局麻药盐酸普鲁卡因的合成。可以使用下述两种方法制备
若采用B法，即先还原后酯化的顺序时，不仅还原产物分离困难 (用铁-酸法还原时，羧基与铁离子形成不溶性沉淀，难以分离)，而且对氨基苯甲酸的活性低于对硝基苯甲酸，反应产率较低。
故工业上一般不采用B法，而采用先酯化后还原的方法。
（2）原料易得，反应条件简单 在进行工艺路线选择时，除了考虑产率因素外，还要根据实际情况，考虑原料的来源是否容易，价格是否合理；同时还要考虑技术条件和设备的要求，有些反应需要在高温、高压、低温 (甚至超低温)条件下或者在高真空、高腐蚀条件下进行，这些反应需要特殊设备，特殊条件，如果暂时缺乏这些条件，应尽量避开，另行设计或寻找其他路线，但是可能会带来步骤多、总产率低等问题。另一方面，某些文献报道的高温高压反应，可能在通过改变反应条件，采用催化剂 (特别是利用酶催化)的方法，使反应易于进行。如避孕药18-甲基炔诺酮的合成中，由β-萘甲醚氢化还原制备四氢萘甲醚的文献报道需在80kg压力条件下进行，但改变条件将压力降至5kg也达到了同样的反应水平。
（3）污染少 在许多合成药物的生产中，经常遇到易燃、易爆和有毒的溶剂、原料和中间体，也经常产生污染环境，危害人民身心健康的废气、废液和废渣 (三废)，在工艺路线选择时，不但要考虑技术上是否先进，经济上是否合理，更应该考虑的是安全生产和对“三废”防治。要求对各条工艺路线中各物料的稳定性和毒性，产生的副产物的毒性及其防治 (综合利用)，“三废”的组成、数量和处理方法等进行综合比较。尽量不使用或少使用易燃、易爆和有毒的物料 (特别注意不使用国家药品管理局禁止使用于药物制备过程的溶剂)。对于反应过程中每一步的中间体及其副产物都要考虑有无毒性，应采用什么样的防范措施，并能够提出综合利用或处理方法的初步方案。
3. 合成路线优化
经过对各条工艺路线的多种条件进行比较，选定某一条合成路线，对于此合成路线的各步反
应条件还要进一步进行最优化处理，最优化的方法很多，可根据具体情况分别采用下述方法：
单因素体系用 0.618法、分数法等，如果为双因素体系可采用等离线法、单纯形法等；如果影响因素为超过两个的多因素体系可采用正交法来设计处理。具体做法见相应参考书。总的来说对合成路线的优化，应根据具体情况，从客观实际出发，抓住主要矛盾，认真选取影响因素设计实验，不要死搬硬套某种方法，以免达不到优化的目的。
另外一个优化过程只对应于某一步反应，不是所有过程都适用于同一种情况，应该根据实际情况安排好药物合成过程中的各个环节。
（二）最终产物及其中间体的提纯及鉴定
1. 中间物和最终产物的提纯
能够制成各种制剂而用于临床的原料药，其关键的问题在于其质量是否符合药典或其它标准的要求，对于一个由多步合成而得到的化学药物来说，其中间体的质量对最终产物影响很大，往往中间体合成过程中的部分杂质，由于未能纯化而带入成品药而影响质量，因此对药物中间体的提纯和鉴定就显得非常重要。
分离提纯方法
合成药物及中间物的提纯方法很多，如萃取分馏、水蒸气蒸馏、减压蒸馏、重结晶、升华以及色谱分离等方法，应该根据化合物本身和相应的副产物以及所用的溶剂体系的性质进行选择，
许多方法在有机化学、分析化学等课程中已经学过，现回顾其中几种重要的方法。
（1）萃取法
萃取法是利用物质在两种不互溶 (或微溶)溶剂中溶解度的差异，使物质有一种溶剂转移到另一种溶剂中，经过反复多次地交换，达到分离纯化的目的。萃取法是提纯有机化合物的常用操作方法之一，应用萃取法可以从固体或液体混合物中提取所需要的物质，也可以用来除去混合物中的少量杂质，前者称为“萃取”或“提取”，后者一般称为“洗涤”。在利用萃取法提纯时，应特别注意溶剂的选择。
（2）蒸馏法
蒸馏是液体物质最常用的纯化方法之一，根据具体方法的差异，蒸馏法有可细分为常压蒸馏、减压蒸馏、分馏和水蒸气蒸馏等，其中常压蒸馏在有机化学实验中已经常使用。但如果是在常压下蒸馏时未达到沸点就易受热分解、氧化或聚合的物质，沸点比较高的物质，就只有利用减压蒸馏的方法来提纯。因此减压蒸馏是药物合成中经常使用的纯化方法。
分馏法 当一种溶液由两种或两种以上互溶的液体组成时，且其沸点相差不远时 (20℃以内)，难以用简单蒸馏的方法分离纯化，而采用分流柱进行蒸馏 (这种方法叫分馏)则可达到分离的目的，简单的说，分馏就是多次蒸馏，利用此方法甚至可以将沸点相距1~2℃的混合物分离开来。利用分馏法分离时应注意以下几个问题：
1） 分流柱柱高 分流柱越高分离效果越好，但也影响馏出速度，应根据具体情况 (沸点相差
多少)选择适当的柱高；
2） 分流柱填充物 填充物增加蒸汽与回流液的接触，填充物表面积越大，越有利于提高分馏效果，但过大会导致蒸馏困难；
3） 待分馏液体沸点较高时，分馏柱的绝热性影响分馏效果，应注意保温。
水蒸气蒸馏法 将水蒸气通入不溶于水的有机物中使有机物与水经过共沸而蒸出的操作 (水蒸气蒸馏)常用于：
1）从大量树脂状杂质或不挥发性杂质中分离有机物；
2）除去挥发性的有机杂质；
3）从固体多的反应混合物中分离被吸附的液体产物；
4）某些有机物在其自身的沸点温度时溶液破坏，用水蒸气蒸馏可以在100℃以下的温度蒸出。
利用水蒸气蒸馏法分离时应注意：
1）被提纯或被分离的有机物一般是与水不相混溶或溶解度非常小；
2）在100℃左右必须有一定的蒸汽压 (一般不小于10mmHg)；
3）在沸腾下与水长时间共存而不起化学变化。
（3）重结晶与升华
重结晶 利用被纯化物质与杂质在同一溶剂中的溶解性能的差异，将其分离的操作称为重结晶，重结晶是纯化固体有机物的最常用的方法之一，在重结晶过程中溶剂的选择是关键，理想的溶剂应具备下列条件：
1）不与待纯化物质发生化学反应；
2）待纯化物质和杂质在所选溶剂中的溶解度有明显的差异，尤其是待纯化物质在溶剂中的溶解度应随温度变化有显著性差异；
3）溶剂易与重结晶物质分离；
4）经济、安全、毒性小、易回收。
升华 纯化固体有机物的另外一个方法是利用升华法纯化，升华是固体物质受热后不仅熔融直接转化为蒸气，该蒸气经冷凝直接凝固为固态物质的过程。利用升华不仅可以分离挥发度不同的固态混合物，而且还可以除去难挥发杂质。由升华而得到的有机物一般纯度都较高。但并不是所有的固体化合物都可用升华的方法来纯化，只适用于饱和蒸汽压较大的固态物质，在常压下不以升华的物质，可在减压条件下进行。注意事项：a. 待升华物质要充分干燥,以免影响分离效果。b. 加热是应尽量避免明火直接加热，加热温度应控制在待纯化物质的三相点以下。
（4）色谱法
色谱法也称层析法，是分离、提纯和鉴定有机合成药物的重要方法之一。根据操作条件不同，色谱法可分为柱色谱、纸色谱、薄层色谱(TLC)、气相色谱、高效液相色谱。利用色谱法分离时要注意固定相和流动相的选择，固定相(一般为吸附剂)的选择要根据贷分离的物质的类型确定，酸性氧化铝适用于羧酸、氨基酸等酸性物质，碱性氧化铝用来分离胺；中性氧化铝分离中性化合物。硅胶性能温和，属无定性多孔物质，略显酸性，适用于极性较大的物质(如醇、羧酸、酯、酮、胺等)的分离。流动相的选择一般是根据待分离物质的性质(极性、溶解度等)进行选择。
总的来说，分离提纯的方法很多，要根据产物的性质以及共存的原料、副反应产物和溶剂的性质选择最适合的方法。
2. 中间物和最终产物的鉴定
原则上对于每一步反应的产物都要进行鉴定，已确定产物的纯度并确定是否进行下一步反应，如果中间物的纯度不高，所含杂质较多，就有可能是下一步反应不能进行，也可能会造成杂质的积累，使最终产物不合格。为此对中间物严格的提纯和鉴定在药物合成中是非常重要的。具体的鉴定方法很多，要根据中间体的具体情况具体分析。
（1）熔点 (melting point，简称mp)，是指在大气压力下化合物固、液两相达平衡时的温度(即在大气压力条件下，化合物受热有固态转化为液态时的温度)。熔点是固体有机化合物的重要物理常数，每一种有机化合物有自己特有的熔点，通过测定熔点不仅可以鉴定不同的有机化合物，也可以判断其纯度。一般固体药物需要测其熔点。
注意：
1）熔点的测定方法可以用悌勒管测定，也可以用熔点测定仪测；
2）如果所测定的化合物熔程较长，则其纯度较差；
3）如果样品和标准品熔点相差不大，可测其混合熔点，如二者的混合熔点显著下降，表明二者不是同一种物质；
4）只有晶体化合物的熔点才有意义，同一物质的不同晶型，熔点也不一样。
（2）沸点 (boiling point，简称bp)，是指纯净液体化合物受热至蒸气压与外界压力相等时的温度，此时液体会沸腾。每一种化合物有自己特有的沸点，通过化合物(特别是液体有机物)沸点的测定，可以鉴别有机化合物，并判断其纯度。
（3）折光率 (refractive index) ，是液体有机物质的物理常数之一，通过测定折光率可以鉴定化合物的纯度，并可以鉴定未知物。注意折光率与温度有关。
（4）旋光度 (optical rotation)，对映体互为镜像的立体异构体，熔点、沸点、相对密度、折光率以及广谱等物理性质都相同，在与非手性物质作用时化学性质也相同，但其溶液的旋光性不同，当偏振光通过其溶液时，其振动方向发生旋转，旋转的角度为旋光度。光活性物质的旋光度是一个重要的物理常数，可作为定性判断标准或纯度标准。
注意：
1）样品的比旋度较小时，可将溶液的浓度增加，以便观察；
2）温度变化对旋光度有一定的影响，升温使旋光度下降；
3）溶剂的改变对旋光度也有影响。
（5）波谱，化合物的波谱分析包括红外光谱 (Infrared spectroscopy，简称IR)，紫外光谱 (UV)，核磁共振谱 (Nuclear Magnetic Resonance，简称NMR)和质谱 (MS)等，利用波谱分析的方法是定性鉴定药物或中间体的最有效和最方便的手段，应用越来越广泛。
二、验证性实验
实验一 扑炎痛的合成
一、实验目的
1. 学习二氯亚砜在制备酰氯化合物中的应用。
2. 复习药物设计的结构修饰原理。
3. 巩固有机溶剂重结晶和有毒尾气的吸收方法。
二、实验原理
解热镇痛药扑炎痛（Benorylatc）是阿司匹林和扑热息痛的酯化物，它既保留二者原有的治疗作用，又有协同作用，用于风湿性关节炎及其它发热而引起的中等疼痛的治疗。本品对胃的刺激较小，毒性低，作用时间长。
合成路线：
COOHSOCl2OCOCH3OHNaOHH3COCHNCOClOCOCH3H3COCHNH3COCHNONaOOOCOCH3NHCOCH3OCOCH3ONaCOClHClSO2DMF
三、实验步骤
1. 乙酰水氧酰氯的制备
将4.5 g (0.025 mol)阿司匹林和1~2滴DMF加入到100 mL干燥三颈烧瓶中，搅拌下缓缓滴入3.5 g新蒸二氯亚砜，滴加速度控制在内温≤30℃，滴加完后继续搅拌，并缓缓加热至65℃，保温至无尾气产生，水泵减压蒸出过量二氯亚砜，冷却即得乙酰水杨酰氯(此物可不经进一步处理直接用于下步反应)，备用．
2．扑炎痛粗品的制备
将刚制备的乙酰水氧酰氯转移到滴液漏斗中，用3 mL无水丙酮洗涤三颈瓶，合并于滴液漏斗中。于100 mL三颈瓶中，加18 mL水、1.4 g氢氧化钠。搅拌溶解后，在0℃左右缓缓加入3.2 g( 0.021mol)扑热息痛，待溶液澄清后；冰盐浴冷却，均匀滴加上步制得的乙酰水杨酰氯，滴加速度控制在内温 0℃～5℃。滴加完毕后，调节溶液pH≥13.5，保温搅拌半小时。抽滤，所得沉淀用冰水洗至中性，得扑炎痛粗品。
3．重结晶
将粗品加于适量的95％的乙醇中(约为粗品量的6~7倍)，水浴加热回流溶解，稍冷，加入适量的活性炭脱色半小时，趁热抽滤，滤液放置自然降温至10℃以下，析出结晶，抽滤，少量乙醇洗涤、干燥，称量，用熔点仪测熔点(文献值m.p.175~176℃)，计算收率。
四、思考题
1. 本实验反应为何需pH>13.5
2. 用SOCl2作酰氯化反应试剂的优点是什么? 放出什么尾气? 设计—种简单的气体吸收装置。
3. 在反应中为什么要将扑热息痛的酚羟基转化成酚钠?
4. 试解释DMF催化酰氯化反应的机理。
五、注意事项
1．二氯亚砜对眼有刺激性，对皮肤有腐蚀性，应在通风橱中取用。酰氯化反应中产生的尾气有毒，要安装尾气吸收装置。
2．制备酰氯需无水操作．仪器必须干燥，回流时需采用防潮装置。
3．用20％氢氧化钠溶液调节pH≥13.5。
实验二 苯妥英锌的合成
一、实验目的
1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理：
苯妥英锌（phenytoin zinc）为白色粉末，mp.222~227ºC(分解)，微溶于水，不溶于乙醇，氯仿，乙醚，可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
合成路线：
H2NOONaOHNH2OOOHOHNONaONHClOHNOHNNH3 H2OZnSO4OHNOZnN2
三、实验步骤
1. 联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3·6H2O14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5分钟。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50分钟。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，计算收率。
2. 苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20%氢氧化钠6 mL，50%乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30分钟，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10分钟，放冷过滤。滤液用10%盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
3. 苯妥英锌的制备
将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水 (15 mL NH3·H2O+10 mL H2O)，尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4·7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。
四、思考题
1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？
实验三 巴比妥的合成
一、实验目的：
1. 通过巴比妥的合成了解药物合成的基本过程。
2. 掌握无水操作技术。
二、实验原理：
巴比妥（Barbitalum）为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，熔点189~192ºC。巴比妥为长时间作用的催眠药，主要用于神经过度兴奋、躁狂或忧虑引起的失眠。
合成路线：
COOC2H5COOC2H5OC2H5C2H5ONHONaNHClC2H5COOC2H5C2H5COOC2H5OC2H5C2H5ONHONHC2H5BrC2H5ONaH2NCONH2C2H5ONa
三、实验步骤
1. 绝对乙醇的制备
在装有球形冷凝器 (顶端附氯化钙干燥管)的250 mL圆底烧瓶中，加入无水乙醇180 mL，金属钠2 g及沸石几粒，加热回流30分钟，加入邻苯二甲酸二乙酯6 mL，再回流10分钟。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去前馏分。用干燥圆底烧瓶做接收器，蒸馏至几乎无液滴流出位置。量其体积，计算回收率，密封贮存。
检验乙醇是否有水分，常用的方法是：取一支干燥试管，加入制得的绝对乙醇1 mL，随即加入少量无水硫酸铜粉末。如乙醇中含有水分，则无水硫酸铜变为蓝色硫酸铜。
2. 二乙基丙二酸二乙酯的制备
在装有球形冷凝器、滴液漏斗及球形冷凝管(顶端附氯化钙干燥管)的250 mL三颈瓶中，加入制备的绝对乙醇75 mL，分次加入金属钠6 g。待反应缓慢时，开始搅拌，用油浴加热 (油浴温度不高于90 ºC )，金属钠消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18 mL，10~15分钟内加完，然后回流15分钟，当油浴温度降至50ºC以下时，慢慢滴加溴乙烷20 mL，约15分钟加完，然后继续回流2.5小时。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去乙醇(但不要蒸干)，放冷，残渣用40~45 mL水溶解，转到分液漏斗中，分取酯层，水层用乙醚萃取三次 (每次用乙醚20 mL)，合并酯与醚的提取液，再用20 mL的水洗涤一次，醚液倾入125 mL锥形瓶内，加无水硫酸钠5 g，放置。
3. 二乙基丙二酸二乙酯的蒸馏
将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，过滤，滤液蒸去乙醚。瓶内剩余液，用装有空气冷凝管的蒸馏装置于沙浴上蒸馏，收集218~222ºC馏分(用预先称量的50 mL锥形瓶接收)，称重，计算收率，密封贮存。
4. 巴比妥的制备
在装有搅拌、球形冷凝管(顶端附氯化钙干燥管)，及温度计的250 mL三颈瓶中加入绝对乙醇50 mL，分次加入金属钠2.6 g，待反应缓慢进行时，开始搅拌。金属钠消失后，加入二乙基丙二酸二乙酯10 g，尿素4.4 g，加完后，随即使内浴升温至80~82ºC。停止搅拌，保温反应80分钟 (反应正常时，停止搅拌5~10分钟后，料液中有小气泡逸出，并逐渐呈微沸状态，有时较激烈)。反应毕，将回流装置改为蒸馏装置。在搅拌下慢慢蒸去乙醇，至常压不易蒸出时，再减压蒸馏尽。残渣用80 mL水溶解，倾入盛有18 mL稀盐酸 (盐酸:水＝1:1)的250 mL烧杯中，调pH 3-4之间，析出结晶，抽滤，得粗品。
5. 精制
粗品称重，置于150 mL锥形瓶中，用水 (16 mL/g)加热使溶，加入少许活性炭，脱色15分钟，趁热抽滤，滤液冷至室温，析出白色结晶，抽滤，水洗，烘干，测熔点，计算收率。
四、思考题
1. 制备无水试剂时应注意什么问题？为什么在加热回流和蒸馏时冷凝管的顶端和接收器支管上要装置氯化钙干燥管？
2. 对于液体产物，通常如何精制？本实验用水洗涤提取液的目的时什么？
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