・ｌ６・ 刘燕兵等氟维司群中间体的合成研究 氟化Ｔ 氟维司群中间体的合成研究 刘燕兵 严招春 李 琴。李宏星 （１ 杭州荣大医药化工有限公司，杭州３１００２０； ２．福建仁宏医药化工有限公司，福建浦城３５３４０１； ３．浙江万马药业有限公司，杭州３１００１１； ４．浙江硕而博化工有限公司，浙江衢州３２４０００） 摘要以６一酮基雌二醇二乙酯为原料，经过取代、还原、缩合、水解４步反应，合成了氟维 司群的一个关键中间ｇ（Ｔａ，１７ｂ）一７一Ｉ９一ｆ（４，４＇５，５，５一五氟戊基）硫ｊ壬基１雌甾－１，３，５（１ｏ）－￣－烯一 ３。１７一二醇的一种改进制备方法。该方法反应步骤短、条件温和、原料易得，适合工，２ｋ－ｆＥ生产。 关键词（７ａ，１７ｂ）一７一【９一［（４，４，５，５，５一．１５－氟戊基）硫１壬基］雌甾一１，３，５０ｏ）－￣－烯一３，ｌ７一二醇；氟 维司群；中间体；合成 中图分类号ＴＱ４６３￣．２ 文献标识码Ａ ＤＯＩ ｌ０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—６８２９．２０１３．０４．００４ 氟维司群是阿斯利康研制的一种新型的竞争性 雌激素拮抗剂，用于雌激素受体阳性的局部晚期或 转移性乳腺癌治疗…。 关于氟维司群的合成方法。国内报道的文献不 合：最后水解得到目标产品。总共只需要４步反应， 就可以得到氟维司群的关键中间体１。具体合成线 路如下： Ａｃ 多。国外有专利文献公开了其合成方法，但路线普遍 比较长且反应条件苛刻，不易于操作Ｉ 。而且氟维 司群中间体多为油状，不容易纯化。要合成符合美国 药典标准的氟维司群难度很大。多数文献对氟维司 群中间体的纯度都没有给出明确的标准，能够购买 到的国产氟维司群中间体，液相色谱检测出来的质 量分数也只有９０％左右。本研究设计了１条新的路 Ｂｒ ＋ ０ ０ ２ Ｂｒ—＋ Ａｃ 线来合成高纯度的氟维司群中间体（７ａ，１７ｂ）一７一『９一 【（４，４，５，５，５一五氟戊基）硫】壬基】雌甾一１，３，５００）一三烯一 ［Ｈ］ ——— ３，１７一二醇ｆ１１，该中问体再经一步氧化反应就可以得 到氟维司群。 Ｏ ３ Ａｃ Ｂｒ １原理与材料 １．１ 合成路线 文献【３１所述反应步骤较多，并且要使用超低温 ＋ 反应（一７８ ｏＣ）以及反复多次使用柱层析等，操作不 便、收率低。于是设计了改进路线，使用６一酮雌二醇 二乙酸酯与较短的侧链１，９一二溴代壬烷在叔丁醇 钾作用下发生烷基化取代，避免过低的反应温度；然 后使用钯碳加氢还原去除６位羰基；随后与硫脲反 应，在碱性条件下与４，４，５，５，５一五氟戊醇甲磺酸酯缩 ＯＡｃ Ｂｒ 收稿Ｅ１期：２０１３－０４—１５ ２０１３年第２０卷第４期 Ａｃ 化工生产与技术 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ・１７・ 次．然后开始升温到５０ ｑＣ，加压到０．５ ＭＰａ反 应至中间体３质量分数小于ｌ％。 降温，过滤掉催化剂后，将反应液加入到 １００ ｍＬ水和１２０ ｍＬ甲苯的混合液中，搅拌， ５ ＯＡｃ 静置，分层。有机层使用饱和盐水洗涤３次 后，４５℃真空浓缩至干，得到的油状物经过柱 Ｈ 层析后．得到淡黄色油状物４．７ ｇ．ＨＰＬＣ检测 质量分数约９２％．２步反应按中间体２计算总 收率约５ｌ％。 ｏ １ ２．３中间体５的制备 将２ ｇ（３．５ ｍｍｏ１）中间体４加入到２０ ｍＬ 甲苯中，加入１．２ ｇ硫脲，回流１２ ｈ，反应完 毕，在６０℃下减压浓缩至干。加入６０ ｍＬ的 肛二 甲基甲酰胺（ＤＭＦ），搅拌溶解，然后加入５ ｍＬ质量 分数２０％的氢氧化钠水溶液。在快速搅拌下加入 ０．９ ｇ（４ ｍｍｏ１）４，４，５，５，５一五氟戊醇甲磺酸酯，室温反 应３０ ｍｉｎ，使用ＴＬＣ（体积比１：３的乙酸乙酯和石油 醚混合展开剂）跟踪至中间体４消失。 反应完毕后加人１００ ｍＬ甲苯和１００ ｍＬ水。搅 拌，静置，分层，有机层用饱和食盐水洗涤３次。浓缩 有机层至干后约得２．７ ｇ棕色粘稠液，质量分数约 ８４％，直接进入下一步反应。 ２．４ １的制备 １．２仪器和试剂 高效液相色谱（ＨＰＬＣ）为岛津ＬＣ一２０ＡＴ，气相 色谱仪为ＧＣ一９８９０Ｂ，水分测定用ＫＦ一１Ａ卡尔费休 自动水分仪。硅胶板为青岛海洋ＧＦ２５４，紫外灯为 ＺＦ一１型。反应原料和试剂均为国产分析纯或化学纯。 １．３检测方法 一 ＴＬＣ使用乙酸乙酯和石油醚的混合展开剂，用 紫外或碘显色。 中间体采用ＨＰＬＣ检测，方法均参考美国药典 第３２版。检测条件：色谱柱Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ—Ｃ８ ４．６ ｍｍｘ１５０ ｍｍ．测定波长为２２５ ｎｍ．体 积流量２．０ ｍＬ／ｍｉｎ。分别以体积比４１：３２：２７的水一乙 腈一甲醇和体积比４９：４１：１０的乙腈一甲醇一水为流动 相进行梯度洗脱。 将中间体５ ２．７ ｇ加入１００ ｍＬ反应瓶中，加入 ２０ ｍＬ甲醇和２ ｍＬ质量分数５０％氢氧化钾水溶液， ２ 实验步骤 ２．１ 中间体３的制备 在２５０ ｍＬ反应瓶中加入６一酮雌二醇二乙酸酯 于３０℃反应２ ｈ，使用ＴＬＣ（体积比１：３的乙酸乙酯 和石油醚混合展开剂）跟踪至中间体５消失。 反应完毕后，加入乙酸中和至中性。再加入３Ｏ ｍＬ水和４０ ｍＬ乙酸乙酯，搅拌，静置，分层，有机层 用饱和盐水洗涤３次，４５ ｑＣ减压浓缩至干，经过柱 层析后得到一淡黄色油状物约１．６ ｇ。质量分数 ６ ｇ（１６ ｍｍｏ１）和四氢呋喃（ＴＨＦ）６０ ｍＬ，降温到０ ℃，搅拌下慢慢加人叔丁醇钾２．８ ｇ（２５ ｍｍｏ１），加完 ０℃保温反应ｌ ｈ。然后继续降温到一３０℃，滴加５．６ ｇ（２０ ｍｍｏ１）１，９一二溴壬烷３０ ｍＬ的ＴＨＦ溶液，加完 后保温反应６ ｈ．反应至主原料质量分数小于ｌ％ （ＨＰＬＣ检测）。 ９５．６％。２步反应按中间体４计算总收率约６８％。 ３ 结论 经过４步反应后，得到的目标产品按中问体１ 反应结束后升温到０ ｃＩ＝，将反应液加入到１００ ｍＬ水和２００ ｍＬ二氯甲烷的混合液中，搅拌，静置， 分出下层有机层，水洗３次。４０℃真空浓缩有机层， 得到黄色油状物１０．６ ｇ，ＨＰＬＣ检测质量分数约 ７８％，直接进入下一步反应。 ２．２中间体４的制备 计算，总摩尔收率约３５％，产品的纯度可达９５％以 上。本法条件温和，操作方法简单．所得产品纯度高， 适合用于工业化生产。 参考文献 【１】刘萍，边强．乳腺癌治疗药——氟维司群［Ｊ】．世界临床药物， ２００４，２５（１）：６２—６３． 将１Ｏ．４ ｇ中间体３加人到２５０ ｍＬ高压釜中， 加入１００ ｍＬ乙酸后，再加入１ ｇ质量分数为１０％的 ［２］Ｊｅａｎ Ｂｏｗｌｅｒ，Ｔａｉｔ Ｂｒｉａｎ Ｓｔｅｅｌｅ．Ｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＵＳＡ６５９５ １６ 【ＰＩ．１９８７－０４—２１． 钯碳，通入氮气置换空气３次，通氢气置换氮气３ （下转第３３页） ２０１３年第２０卷第４期 化工生产与技术 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ・３３・ 表ｌ 化合物ａ 的体外抗肿瘤活性测试 ｊ，合成方法具有操作简便，对环境污染小，产物收率 Ｔａｂ １ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｔｅｓｔ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａ－ｊ 高等优点。并采用ＭＴＹ比色法测得所有化合物的半 抑制质量浓度ＩＣ∞。结果表明，化合物ｅ￣ｊ对肺癌细 胞Ａ５４９、人白血病细胞ＨＬ一６０和人子宫颈癌细胞 Ｈｅｌａ均有一定的抑制作用，尤其是对人白血病细胞 ＨＬ一６０的抑制效果明显，其中化合物ｆ的抑制活性 与阳性对照相当。在此基础上，将进一步优化结构， 以寻找具有更高活性的喹诺酮类抗肿瘤药物。 参考文献 ［１】王晓天，张建宾，雷英杰．喹诺酮类抗肿瘤药物的研究进展 【Ｊ】＿中国药学杂志，２００４，３９（１２）：８９０－８９４． ［２】冯连顺，刘明亮．喹诺酮类药物的结构修饰及“非经典”生 物活性研究进展阴．国际药学研究杂志，２０１０，３７（２）：１ ３９－１４３． 【３】Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｖ Ｅ，Ｚａｎｉｅｗｓｋｉ Ｒ Ｐ，Ｋａｃｚｍａｒｅｋ Ｆ Ｓ，ｅｔ ａ１． Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ＤＮＡ ｒｅｌｅｇａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ 率较高。 ａｕｒｅｕｓ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ＩＶ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９９，２７４：３５９２７－ ３５９３２． ２．２体外抗肿瘤活性研究结果 ［４］Ｈｉａｓａ Ｈ．Ｔｈｅ Ｇｌｕ－８４ ｏｆ ｔｈｅ ＰａｒＣ ｓｕｂｕｎｉｔ ｐｌａｙｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ 体外抗肿瘤活性测试结果（表１）表明，化合物 ｉｎ ｂｏｔｈ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ＩＶ－ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ａｎｄ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ＩＶ— ｃ～ｊ对癌细胞有一定的抑制活性。根据测试结果进 ＤＮＡ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１（３９）：１ １７７０－１ １７８５． 行了初步的构效关系研究。 【５】Ａ１－Ｔｒａｗｎｅｈ Ｓ Ａ，Ｚａｈｒａ Ｊ Ａ，Ｋａｍａｌ Ｍ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 结果表明。化合物ｆ的抗癌活性较好，与阳性对 ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｓ 照类似。化合物ａ和ｂ的抗癌活性较弱，表明取代基 ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ【Ｊ】．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， Ｒｔ对生物活性有影响。吸电子基比给电子基的抗癌 ２０１０．１８：５８７３—５８８４． 活性好。对比ｄ与ｃ、ｆ与ｅ、ｈ与ｇ、ｊ与ｉ可知，喹诺 ［６】胡国强，陈寅生，王国强，等．抗肿瘤氟喹诺酮Ｃ一３（稠）杂环 酮环Ｎ上是环丙基取代的化合物比Ⅳ一乙基取代的 化合物双二唑甲硫醚及其碘甲烷盐衍生物的合成（Ｉ）［Ｊ］． 中国药学杂志，２０１２，４７（１）：７２—７６． 抗癌活性强。该喹诺酮类化合物对Ｈｅｌａ细胞的抑制 ［７】Ｚｈａｎｇ Ｘ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｒ Ｂ，Ｚｈａｏ Ｌ＇ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ 活性较强。 ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｉｎｄｅｎｏｉｓ０ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ａｓ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ ３ 结论 ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２０１２，２２：１２７６－１２８１． 【８】吕延文，余志群．芳磺酰异硫氰酸酯的合成工艺研究［Ｊ］．化 设计合成了一系列７一取代喹诺酮类化合物ａ— 学世界。２００９（１２１：７３１—７３３． （上接第１７页） 【６】王婷．抗雌激素类乳腺癌治疗药物氟维司群及其衍生物 ［３】Ｃａｏ Ｓｕｏｄｉｎｇ，Ｚｈｏｕ Ｙｕａｎｌｉｎ，Ｓｈｅｎ Ｙａｐｉｎｇ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ 的合成及工艺研究［Ｄ］．中国海洋大学，２００９． ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ ７ａ－－［９ ，５，５－ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｅｎｔｙｌｓｕｌｐｈｉｎｙ１） 【７】Ｎａｓｅｅｍ Ａｈｍｅｄ．Ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎｙｌｋｓ￣ａ－１，３，５一（１０９—＿ｔｒｉｅｎｅ一３．１７］Ｂ—１ｄｉ０ｌ：ＷＯ，２００９０３９７００ ７ａ－ａｌｋｙｎｙｌｅｓｔｒａ－１，３，５－（１０）－ｔｉｒｅｎｅ－３，１ －ｅｓｔｒａｄｉｏｌ［Ｊ］＿ 【Ｐ】．２００９－０４－０２． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４８（２７）：５７２３—５７２６． 【４】Ｐｅｔｅｒ Ｌｉｎｄｓａｙ Ｍａｃ Ｄｏｎａｌｄ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐｒａｔｉｏｎ ｏｆ ７ 【８］Ｈａｉ－Ｂｉｎｇ Ｚｈｏｕ，Ｊｏｈｎ Ｓ Ｃｏｍｉｎｏｓ．Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ －ａｌｋｙｌａｔｅｄ－１９－ｎｏｒｓｔｅｒｏｒｉｄｓ：ＷＯ２００６０１５０８１ＩＰＩ．２００６－－０２－０９． ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｗｉｔｈ ｂｒｉｄｇｅｄ ｏｘａｂｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｒｅｓ 【５】Ｈｏｏｌｅｙ．Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：ＷＯ，２００７０３３４３４［Ｐ］．２００７－ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ｄｉａｒｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｍｏｔｉｆ：ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ０３－２９． ｕｎｕｓｕａｌ ｓｔｍｃｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００５，４８：７２６１—７２７４．