头孢曲松与其他药物联合用药实例分析

Ｊｏｕｒｎａ１　ｏｆ　Ｑｉｑｉｈａｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，２０１０，Ｖｏ１　３１，Ｎｏ．２３　头孢曲松与其他药物联合用药实例分析　王庆娥　王来成　韩　强　胡丽丽　【摘要】　目的　通过实例分析头孢曲松联合其他常用药物用于临床感染预防和治疗的合理性，为　临床合理用药提供参考。方法收集头孢曲松分别与地塞米松、大环内酯类抗生素、氨曲南及加替沙星　等联合用药病例共６例，分别评价其联合用药的疗效，分析不合理用药问题及导致耐药的原因。结果　阐释头孢曲松与其他药物联合用于预防及治疗感染的不合理性，阐明头孢曲松与地塞米松可联合治疗　严重感染等、头孢曲松与大环内酯类联合可用于社区获得性肺炎（ＣＡＰ）的治疗，提出临床合理用药建　议。结论　头孢曲松与地塞米松及大环内脂类药物联用有其适应症；头孢曲松与多种药物联合运用存　在不合理，应引起临床重视。　【关键词】　头孢曲松联合用药　适应症　耐药性　医院存在较多头孢菌素类与其他抗菌药物及地塞米松联　若溶媒乙醇，乙醇能加速８一内酰胺环水解，使头孢曲松钠降　用的情况，头孢曲松为临床常用第三代头孢类抗生素，常与其　低药效。而且按照头孢曲松药品说明书上的介绍：本药的配　他药物的联合使用。抗菌药物联用所产生的作用受到很多因　伍禁忌多，不宜与其他药物配伍，故头孢曲松最好单独使用。　素的影响，如药物种类、药物剂量、给药顺序、生理、病理、细菌　２）从过敏反应的角度考虑：在每次运用头孢曲松的时候都要　的菌种和菌株等。本文将对临床用头孢曲松预防治疗的６例　求做皮肤过敏性试验，患者即发性过敏可避免。糖皮质激素　病例进行分析，阐明头孢曲松联合其他药物在预防治疗感染　类药物具有抑制免疫反应作用，头孢曲松与地塞米松配伍后，　中存在的问题，以促进临床合理用药。　地塞米松掩盖了头孢曲松的速发性过敏反应，迟发性过敏反　１　头孢曲松与地塞米松联用　应一旦产生，则不能及时发现，可能导致更严重的不良反应。　头孢曲松与地塞米松联为临床常见的联合配伍，尤以门　由此呵见，无论从配伍角度，还是可能导致过敏性休克的安全　诊输液患者最为常见。以下是门诊输液患者最为常见的两例　性方面考虑，两者配伍都是不合适的。但在药效方面，两者常　用药方案。　联合应用治疗严重感染、眼科感染等疾病。Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｓ等　１．１例１　患者男，３岁，急性扁桃体炎，用５　葡萄糖１００　人报道了加用地塞米松后的头孢曲松联合托拉霉素的抗菌活　ｍｌ＋头孢曲松１．０　ｇ，ｑｄ×３　ｄ，静脉滴注，ｄ１联合运用地塞米　性药高于头孢曲松联合万古霉素，在治疗脑膜炎治疗时，更有　松５　ｍｇ，静脉滴注。３　ｄ后痊愈。　利于脑膜炎症痊愈［】１］。说明头孢曲松联合地塞米松在治疗严　１．２例２　患者男，７个月，支气管炎，应用５％葡萄糖１００　重感染时，可以使临床疗效提高。即严重感染患者是头孢曲　ｍｌ＋头孢曲松０．５　ｇ，ｑｄ×３ｄ，静脉滴注，ｄ１联合运用地塞米　松联合地塞米松的适应症。头孢曲松与地塞米松联合用药　松２．５　ｍｇ，静脉滴注，单日用药时，出现恶心、呕吐等药物反　时，建议两者分开静滴。　应，停药处理，更换５　葡萄糖１００　ｍｌ十利福霉素１００　ｍｇ，ｑｄ　２头孢曲松与大环内酯类抗菌药物联用　×３　ｄ，静脉滴注，３　ｄ痊愈。　２．１　病例３　１．３　用药分析地塞米松属糖皮质激素类药物，具抗炎、抗　２．１．１病例３病历号０４６５０７１，男，６７岁，患腰椎问盘突出　内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广　症，脑梗塞后遗症，高血压病Ⅲ级（高危），体温正常，血常规白　泛应用于各科，可治疗多种疾病，如：自身免疫性缺陷、过敏性　细胞及中性粒细胞值均在正常范围内。应用抗生素预防感　反应、炎症、哮喘等疾病。头孢曲松对大多数革兰阳性菌和阴　染：使用阿奇霉素片０．２５　ｇ，ｑｄ×８　ｄ，ｐｏ；ｄ２加用５　葡萄糖　性菌都有强大抗菌活性。１）从理化反应角度考虑：头孢曲松　２５０　ｍｌ＋头孢曲松１．０　ｇ，ｑｄ×２　ｄ，静脉滴注，ｄ３改用其他药　钠为Ｂ一内酰胺类抗菌药，地塞米松是以醇类为溶媒的药物，　物，同时对症治疗，病情有所好转。　２．１．２用药分析Ｂ一内酰胺类抗菌药通过抑制细菌细胞壁　作者单位：徐州医学院附属医院药剂科　粘肽的合成，进而阻止粘肽链的交叉连结，使细菌无法形成坚　通讯作者：胡丽丽，Ｅ—ｍａｉｌ：ｅｌｉｅｖｅｎｌ９８２＠１６３．ｃｏｍ　韧的壁，使细菌变成丝状体和球状体，并逐渐溶解、死亡而达　邮　编２２１００２　收稿日期２０１０—１１一Ｏ４　到杀菌作用。而大环内酯类抗菌药通过作用于细菌等病原体　切除。我们支持将严萤肾裂伤或影像学检查无法明确受伤程　［４］　ＭｃＡｎｉｎｃｈ　Ｊｗ，Ｃａｒｒｏｌ　ＰＲ．Ｒｅｎａｌ　ｔｒａｕｍａ：Ｋｉｄｎｅｙ　ｐｅｒｓｅｒｖａｔｉｏｎ　度者列为手术探查范围。　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｏｎｔｒｏｌ—ａ　ｒｅｆｉｎｅｄ　ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．Ｊ　参　考　文　献　Ｔｒａｕｍａ，２００７，２２：２８５—２９０　［１］林奕丰，杨必林．闭合性肾损伤的诊断与治疗（附１０５例报告）　［５］　Ｃａｒｒｏｌ　ＰＲ，ＭｃＡｎｉｎｃｈ　ＪＷ，Ｗｏｎｇ　Ａ．Ｏｕｔｃｉｍｅ　ａｆｔｅｒ　ｔｅｍｐｏｒａｒｙ　ＥＪ３．国际医药卫生导报，２００４，２４：２２—２３　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｅｎａｌ　ｌａｃｅｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｅ２］吴阶平．泌尿外科［Ｍ　．济南，山东科学技术出版社，２００４：７５２　Ｕｒｏｌ，２００５，１　５１：１　１７１—１　１７３　［３］　Ｍｏｏｒ　ＥＥ，Ｓｈａｃｋｆｏｒｄ　ＳＲ，ＰａｃｋｔｅｒＨＩ　，ｅｔ　ａ１．Ｏｒｇａｎ　ｉｎ　ｊｕｒｙ　ｓｃａｌ—　ｉｎｇ：ｓｐｌｅｅｎ，ｌｉｖｅｒ，ａｎｄ　ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｒａｕｍａ，１９８９．２９：１　３１２—　１　１　７　齐齐哈尔医学院学报２０１０年第３１卷第２３期　７０Ｓ系统中的核蛋白体５０Ｓ亚单位，阻碍蛋白质的合成而起　作用。大环内酯类药物是抑制蛋白质合成，从而抑制细菌生　成，使细菌处于静止状态，但是细胞壁的粘肽合成障碍，会使　繁殖期杀菌药失去作用靶点从而减弱杀菌药物的活性＿２］。所　以先服用快速抑菌剂阿奇霉素，再运用快速杀菌剂头孢曲松．　往往使头孢曲松的杀菌作用降低，两者联用理论上产生拮抗，　肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌等。可见－婀学　抗菌谱重叠。头孢曲松与氮曲南联合运用不合理　于不仅增　加患者的不良反应及细菌耐药发生的可能　，断且造成医疗　资源的浪费，加重患者经济负担。建议该患者术后预防感染，　合理给药顺序的基础上｛。　，宜用克林霉素（快速杀菌剂）与氲　曲南（快速抑菌剂）联合给药。　４头孢曲松与加替沙星联用　４．１病例６病例号４６４０７７，男，５４岁，患有腔隙性脑梗塞　不建议两者联合用药。因患者有重要器官损害，建议在预防　感染用药时：改变给药顺序，先静脉滴注繁殖期杀菌剂，间隔　一段时问后再静滴速效抑菌剂；或者单一品种抗生素预防感　合并面部皮炎，体温正常，用药前无血常规相关数据，因重要　染，甚至不应用抗生素。　２．２　病例４　２．２．１病例４　病历号０４６６１４４，男，２岁，患喘息性支气管　炎伴发肺炎，体温正常，用药前无血常规相关数据。治疗用　药：应用５　葡萄糖１００　ｍｌ＋头孢曲松１．０　ｇ，１次／ｄ，同时运　用５　葡萄糖１５０　ｍｌ＋阿奇霉索，ｑｄ×３　ｄ，静脉滴注，２　ｄ后症　状好转。　２．２．２用药分析　一直认为Ｂ一内酰胺类不能和大环内酯　类抗生素联用，现在逐渐有研究表明，这样联合应用有一定的　好处。社区获得性肺炎（ＣＡＰ）时，两者可联合用药，先静滴繁　殖期杀菌剂，间歇一段时间后，再静滴速效抑菌剂，临床疗效　好。有报道显示：大环内脂类抗生素抑制生物被膜主要成份　多糖蛋白复合物的合成酶，妨碍多糖蛋白复合物的形成，破坏　生物物被膜结构，有利于Ｂ一内酰胺类抗生素渗透，发挥强大　的杀菌作用　。《社区获得性肺炎（ＣＡＰ）诊断和治疗指南》　中，建议ＣＡＰ的最初经验治疗使用Ｂ～内酰胺类（繁殖期杀　菌药）联合大环内酯类（快速抑菌药）。Ｂ一内酰胺类与大环内　酯类药物联用能提高临床疗效，有助于改善ＣＡＰ的预后，使　用在重症、难治、混合感染的治疗中合理可行Ｉ　。繁殖期杀菌　剂与速效抑菌剂联用时．必须满足以下两个条件：１）繁殖期杀　菌剂用大剂量，速效抑菌剂使用小剂量。２）静滴繁殖期杀菌　剂１　ｈ后再静滴速效抑菌剂，效果好　］。　３头孢曲松与氨曲南联用　３．１病例５病历号０４６５５６４，男，１４岁，因右股骨于骨折，　车祸伤住院。体温３７．５℃偏高，血常规示：自细胞１５．９６×　１ｏ。／Ｉ　，创伤期应激性增高。人院当天行右股骨干骨折切开内　固定术，Ｉ类切口。为预防感染用药：术前０．５　ｈ～２　ｈ内应用　５　葡萄糖２５０　ｍｌ＋头孢曲松２．０　ｇ，静脉滴注；术后５　葡萄　糖２５０　ｎ１ｌ＋头孢曲松２．０　ｇ，ｑｄ×１２　ｄ，静脉滴注，同时联合　５　葡萄糖２５０　ｍｌ＋氨曲南１．０ｇ，静脉滴注，ｑｄ×７　ｄ，患者住　院１６　ｄ治愈出院。　３．２　用药分析该患者术后抗菌药物运用总时间为１２　ｄ，用　药时间过长，发生菌群失调，易感染真菌等机会感染的风险增　加。研究也表明：骨科手术在术前麻醉诱导期及术后短期使　用抗菌药物效果好，随意延长抗菌药物使用时间反而会增加　感染机会　。建议按照《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应　用管理有关问题的通知》卫办医政发Ｅ２ｏｏ９￣３８号规定：总预　防用药时间一般不超过２４　ｈ，个别情况可以延长至４８　ｈ，可视　伴有炎症情况进行抗感染治疗。因头孢曲松对大多数革兰阳　性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，抗菌谱包括绿脓杆菌、大肠　杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、双球菌属及金葡菌等；氨曲南为　单环０一内酰胺抗生索抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大　器官患病而应用抗菌药物预防感染：选择５　葡萄糖２５０　ｍｌ　＋头孢曲松２．０　ｇ与０，９　氯化钠２５０　ｍｌ＋加替沙星０．４　ｇ联　合用药，　×１０　ｄ，静脉滴注，患者住院２０　ｄ，症状好转。　４．２　用药分析　该患者在选择药物时超出规定，用药起点较　高，而且无联合用药指征。有研究表明用头孢曲松的最小抑　菌浓度（ＭＩＣｏ）对大肠杆菌Ｋ～１２传代培养１Ｏ次，菌株对又　孢曲松的ＭＩＣ１。／ＭＩＣ。为８，表明经头孢曲松诱导后的菌株　具有明显的耐药性，耐药菌株命名为头孢曲松耐药菌，通过对　头孢曲松耐药菌株的胞浆蛋白进行蛋白质组分析，首次揭示　细菌还通过改变能量代谢来产生耐药性＿７　１。加替沙星是一种　含甲氧基的第四代新型氟喹诺酮类抗菌药物。鲺喹诺酮用于　临床后，耐药性的出现是个严重问题。氟喹诺酮的耐药机制　有两种，一种与ＤＮＡ消旋酶及拓扑异构酶ＩＶ的改变有关，　另一种与细菌体内药物聚集减少有关。尽管有质粒介导耐药　性的报告，但这一机制少见。逐步耐药的现象中，加替沙星对　发生第一步突变的细菌的抗菌活性反而增强，因而其耐药菌　株出现少。外流介导加替沙星耐药的资料较少，其机制可能　与其他氟喹诺酮类似。有研究显示：高度耐喹诺酮类（ＦＱＳ）　的肺炎克雷伯菌中存在ＤＮＡ旋转酶Ａ亚单位（ＧｙｒＡ）和拓　扑异构酶Ⅳｃ亚基（ＰａｒＣ）的变异　—８　＿。加替沙星耐药菌较少但　仍可以诱导耐药菌的发生。建议该病例选择等级较低抗生　素，如第一、二代头孢菌素抗生素，按照药敏试验，单独应用抗　生索。　５讨论　本文通过对６例患者抗菌药物用药情况分析，获得临床　抗菌药物的应用药信息。抗菌药物在联合应用时不可全部按　照理论否定联合应用的不合理性，而是应该按照临床疗效综　合评价。　头孢曲松因活性高，半衰期（ｔｌ／２）长而作用时间长，抗菌　谱比其他三代头孢抗生素抗菌谱宽等优点，临床上使用较为　广泛　本文从头孢曲松联合地塞米松的用药安全性分析，头　孢曲松不宜与地塞米松联用，但在治疗严重感染、长期感染疾　病等方面，适合两者联用。头孢曲松通常不宜与大环内脂类　合用，但适用于社区获得性肺炎的抗菌治疗，两者合用应有合　理的给药顺序，已被证实疗效确切可靠。头孢曲松与氨曲南　的联合应用是不合理的，不仅增加机会性感染，而且使住院时　『自Ｊ延长　］。头孢曲松与加替沙星在无指正条件Ｆ不宜联合用　药，会导致细菌耐药发生，应以抗菌药物单一用药为首选。　随着某些抗生素的不合理使用，造成了一系列严重后果：　药物不良反应增多、感染细菌变异、耐药性日趋严重。调查显　示：我国每年有２Ｏ万人死于药品不良反应，其中４Ｏ　死于抗　生素滥用　。抗菌药物的滥用，会导致机会性感染，若抗生素　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｔ　Ｑｉｑｉｈａｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，２０１０，Ｖｏ１．３１。Ｎｏ．２３　免疫球蛋白、康复新液联合治疗手足口病的临床分析　赵云红　【摘要】　目的观察免疫球蛋白、康复新液联合治疗手足口病的临床疗效。方法　２００９年６月～　２ｏ１ｏ年１Ｏ月，１２２例手足口病患儿随机分为两组，每组各６ｌ例，对照组采用静脉注射炎琥宁和病毒唑　治疗，观察组采用静脉注射免疫球蛋白和康复新液治疗，比较观察两组的临床疗效、主要症状体征消退　时间。结果　观察组的显效率和总有效率均明显高于时照组，两组比较差异有统计学意义（Ｐ＜　０．０５）。观察组退热时间、口腔溃疡愈合时间及手足疤疹消退时间均明显短于对照组，两组比较差异有　统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论　免疫球蛋白、康复新液联合治疗手足口病能够明显提高临床疗效，并且　缩短退热时间、口腔溃疡愈合时间及手足疱疹消退时间，值得在临床推广应用。　【关键词ｌ免疫球蛋白　康复新液　手足口病　手足口病是由多种肠道病毒引起的常见传染病，以婴幼　１．２方法对照组给予炎琥宁注射液４～８　ｒａｇ／（ｋｇ・ｄ）和　儿发病为主，少数可发生脑炎、肺炎、心肌炎等并发症，个别重　病毒唑１０　ｍｇ／ｋｇ溶于５　葡萄糖注射液１００￣２５０　ｍｌ中静脉　症患儿可发生死亡。目前该病尚无特效治疗药物，因此应积　滴注，１次／ｄ，疗程７ｄ；观察组应用静脉注射用人免疫球蛋白　极探讨安全有效的治疗方法『１］。２００９年６月～２０１０年１Ｏ　（贵阳黔峰生物制品有限公司）２００　ｍｇ／ｋｇ・ｄ静脉滴注，连用　月，本院对６１例手足口病患儿采用免疫球蛋白、康复新液联　３天，开始滴注速度为０．５　ｍｌ／ｍｉｎ（约１Ｏ滴／ｍｉｎ），持续１５　合治疗，取得了良好效果，现将结果报道如下。　ａｒｉｎ后若无不良反应，可逐渐加快速度，最快滴注速度不得超　Ⅲ　１对象与方法　过２Ｏ滴／ｒａｉｎ。并联合应用口服康复新液（四川好医生攀西药　１．１研究对象２００９年６月～２０１０年１Ｏ月期间在我院治　业），３岁以下每次３ｍｌ，３岁以上每次５ｍｌ，３次／ｄ，含服１ｒａｉｎ　疗的手足口病患儿１２２例，诊断均符合诸福棠编《实用儿科杂　以上为佳，皮疹处外擦康复新液，３次／ｄ。　志》第７版诊断标准＿２］，典型患者以发热，手、足、口、臀部出现　１．３疗效判定标准【。］显效ｌ～３　ｄ内热退，一般状态好转，　斑丘疹、疱疹、溃疡为主要表现，可伴有上呼吸道或消化道感　正常玩耍，能进食，皮疹基本消退及口腔溃疡基本痊愈，未见　染症状；部分病例仅表现为手、足、臀部皮疹或疱疹性咽峡炎　薪疹出现；有效：３～６　ｄ体温正常，一般状态好转，能进食，皮　等。所有患儿随机分为两组：观察组６】例，男３５例，女２６　疹基本消退及口腔溃疡基本痊愈，未见新疹出现；无效：１周　例，平均（２．９士１．８）岁；对照组６１例，男３３例，女２８例，平均　后仍发热，进食受限，掌跖丘疱疹仍有新出现，口腔溃烂明显　（３．０士１．９）岁，两组患儿的性别、年龄等一般资料比较，差异　合并细菌感染。　无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。　１．４统计学分析计数资料采用　检验，计量资料采用ｚ检　验，数据采用ＳＰＳＳ　１３．０统计软件处理，Ｐ＜０．０５为差异有　作者单位：贵州省遵义市遵义医院儿科　统计学意义。　邮　编５６３００２　收稿日期２０１０～１１　１６　与糖皮质激素一起应用，则将这种风险提高。因此，无论是抗　杜长军，武焱曼．繁殖期杀菌药与快速抑茵药的联合应用［Ｊ］．　生素还是糖皮质激素的应用都应遵循“循证医学”的原则，应　中华全科医师杂志，２００７，８（７）：４７８－－４７９　严格掌握适应症，不应滥用。在抗生素联合应用时，要注重不　黎春辉．７例抗感染药物的不合理应用分析［Ｊ］．中国社区医　同种类抗生素的用药顺序。细菌耐药性的发生和发展是抗菌　师，２０１０，第１４版社区用药指导・抗感染　药物广泛应用，特别是无指征滥用的结果　ｌ。所以合理选择　杨小元．不同时机预防性应用抗菌药物在骨科手术中的效果比　抗菌药物，严格把握其适应症；尽快做病原学检查，有针对性　较＿Ｊ］．中国药事，２０１０，１９（１）．３８　潘建义，陈萍，王三英．头孢曲松耐药菌通过调整能量代谢相关　的选择抗菌药物在抗菌药物应用中尤为重要，应引起临床重　蛋白产生耐药性［Ｊ］．中国生物化学与分子生物学报，２０１０，２６　视。　（２）：】４Ｏ一１４９　参　考　文　献　陈妍，罗予，毛理纳．氟喹诺酮类药物体外诱导肺炎克雷伯菌耐　口］　Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｓ　Ｂａｌａｓｋａｓ，Ｄｏｒａ　Ｐｏｔａｍｉｔｏｕ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ｅｎｄｏｐｈ　药后ＧｙｒＡ和ＰａｒＣ的变异［Ｊ］．中国微生态学杂志，２００９，２ｌ　ｔｈａｌｍｉｔｉｓ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｔｏ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ　ｆｒｏｍ　Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　Ｍｅｎ—　（２）：１４５—１４，８　ｉｎｇｉｔｉｄｉｓ：ａ　ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒｔ　ａｎｄ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊｊ．Ｃａｓｅｓ　谢洋，琳琳．素滥用的常见形式及合理用药建议［Ｊ］．社区医学　Ｊｏｕｒｎａｌ　２００９，２：１４９一ｌ５３　杂志．２Ｏｌ０，８（１）：６３—６４　［２］　阳怡，白兆平．繁殖期杀菌药与快速抑茵药的联合应用［Ｊ］．中　Ｌｏｐｅｚ　Ａｎｔｕｎａｎｏ　ＦＪ，Ｓｉｌｖａ　Ｓａｎｃｈｅｚ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ａｎｔｉ—　国药师，２００７，１０（２）：１　７１—１７２　ｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（ＡＲＩＳ）［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｍｅｄ　［３］方向群，刘又宁，陈迁，等．阿奇霉素对生物被膜的抑制及对氟　Ｒｅｓ，１９９７，２８（２）：１９５　罗沙星的增效作用［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，１９９８，２１（９）：　５３８—５４０