2019年11月第6期
JOURNALOFSUNYAT⁃SENUNIVERSITY（MEDICALSCIENCES）中山大学学报（医学版）
NovemberVol.40
2019No.6
基于大数据的前列腺癌生物信息学分析
李志标1，唐福才2，卢泽潮3，黄伟娜1，何朝辉2
（1.广州医科大学第三临床学院，广东广州511436；2.中山大学附属第八医院泌尿外科，广东深圳518033；
3.广州医科大学第一临床学院，广东广州511436）
摘
要：【目的】利用生物信息学的方法，对GEO和TCGA两个基因组学数据库进行分析，探究与前列腺癌相
关的差异基因及相关的调控网络。【方法】综合GEO数据库的前列腺癌基因表达芯片数据（GSE46602、GSE55945）和TCGA数据库的RNA-seq数据，利用GEO2R及R语言的edgeR包进行基因差异分析，获得共同的显著差异基因，结合R语言的clusterProfiler包进行GO功能分析及KEGG通路分析，同时利用string网站进行蛋白互作网络分析，筛选出前列腺癌中调节蛋白表达量的关键基因，再结合TCGA临床随访数据分析关键节点基因的临床预后价值。【结果】获得共同差异基因共278个，其中表达上调100个，表达下调178个，它们与上皮细胞的调节增殖、含苯化合物的代谢过程等功能以及谷胱甘肽代谢和粘着斑等信号通路密切相关。蛋白互作网络分析结果得出3个重点蛋白表达模块以及12个关键节点基因。在这些关键基因中，EDN3、EDNRB和AMACR与前列腺癌患者的生存率密切相关。【结论】通过对前列腺癌基因芯片和RNA-seq数据的生物信息学分析，我们发现EDN3、EDNRB与AMACR很可能在前列腺癌的发生发展过程中发挥重要作用。
关键词：前列腺癌；生物信息学；GEO；TCGA；差异基因
中图分类号：R737文献标志码：A文章编号：1672-3554（2019）06-0857-09
BioinformaticsAnalysisofProstaticCarcinomaViaBig-Data
LIZhi-biao1，TANGFu-cai2，LUZe-chao3，HUANGWei-na1，HEZhao-hui4
GuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou511436，China）
（1.TheThirdClinicalCollegeofGuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou511436，China；2.DepartmentofUrology，
TheEighthAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Shenzhen518033，China；3.TheFirstClinicalCollegeof
Correspondenceto：HEZhao-hui；E-mail：gzgyhzh@163.com
Abstract：【Objective】Thetwodatabases，GEO（geneexpressionomnibus，GEO）andTCGA（thecancergenome
alas，TCGA），wereanalyzedusingbioinformaticsmethodstoscreendifferentiallyexpressedgenesassociatedandtheir
（GSE46602，GSE55945）downloadedfromtheGEOdatabasewereintegratedintotheRNA-seqdataoftheTCGAsoftwaretoextractcommonsignificantdifferentiallyexpressedgenes.TheclusterProfilerpackageofRsoftwarewasusedto
relatedregulatorynetworksinprostatecarcinoma.【Methods】Theprostatecarcinomageneexpressionchipdatadatabase.AndthedifferentiallyexpressedgenesanalysiswasperformedusingGEO2RandtheedgeRpackageofRenrichtheGO（geneontology，GO）functionenrichmentanalysisandKEGG（kyotoencyclopediaofgenesandgenomes，KEGG）pathwayanalysis.Differentiallyexpressedgeneswerefurtherconstructedintoaprotein-proteininteraction（PPI）networktoscreenoutkeygenesforregulatoryproteinexpressioninprostatecarcinoma.Geneanalysisresultswerecom⁃binedwithTCGAclinicalfollow-updatatoanalyzetheclinicalprognosticvalueofkeynodegenes.【Results】Atotalofwereup-regulated.Thesegeneswerecloselyassociatedwiththefunctionandpathwayenrichmentsuchastheregulation
收稿日期：2019-06-13
基金项目：广州医科大学第三临床学院2018-2019年度大学生科研项目立项资助重点项目（2018A003）
作者简介：李志标，学士，研究方向：肿瘤生物信息学，E-mail：zbli2017@163.com；何朝辉，通信作者，副教授，研究方向：泌尿外科
学，E-mail：gzgyhzh@163.com
278significantdifferentiallyexpressedgeneswereextracted，ofwhich178genesweredown-regulatedand100genes
858中山大学学报（医学版）第40卷
ofproliferationofepithelialcells，metabolismofbenzene-containingcompounds，theglutathionemetabolism，andfocal
adhesion.Theprotein-proteininteractionnetworkanalysisrevealedthreekeyproteinexpressionmodulesand12keynodecoaracemase）werecloselyrelatedtothesurvivalrateofprostatecancerpatients.【Conclusion】Throughbioinformaticsimportantroleintheoccurrenceanddevelopmentofprostatecarcinoma.
genes.Amongthesekeygenes，EDN3（endothelin-3），EDNRB（endothelinreceptorB）andAMACR（alpha-methylacyl-analysisofgenechipandRNA-seqdatainprostatecarcinoma，wefoundthatEDN3，EDNRBandAMACRmayplayan
Keywords：prostaticcarcinoma；bioinformaticsanalysis；GEO；TCGA；differentialgene
前列腺癌（prostatecancer，PC）是泌尿系统中的常见肿瘤之一。2019年美国预计有174650例新诊断前列腺癌病例和31620例死亡病例，其发病率位居男性恶性肿瘤发病率的首位，患者死亡率高居男性恶性肿瘤的第二位［1］。而在中国，前列腺癌的发病率也在逐年增高，已成为男性最常见的十大肿瘤之一，其死亡率也在随着年龄的增长而上升［2］。前列腺癌起病隐匿，临床发现多为晚期［3］且目前治疗方式主要以手术治疗和雄激素阻断治疗为主，但激素依赖性前列腺癌大部分会恶化发展为去势抵抗性前列腺癌，目前尚不能有效地治疗这种病情［4］。因此，前列腺癌的早期诊断，有助于提升患者的生存率，筛选出前列腺癌的生物标志物对其预防和前期的诊治具有重要的意义。人类肿瘤相关的基因表达汇编sion（geneexpres⁃genomeomnibus，GEO）和癌症基因组图谱（thecancer数据库，alas近年来，，TCGA国内外学者通过生物信息学的方）是目前最大的两个公共组学
法对这两个数据库的数据进行了多项研究［5-7］。生物信息学是目前自然科学的研究重点之一，它以计算机作为工具，从核酸和蛋白质序列进行研究，分析序列当中蕴含的结构功能信息。本研究结合两大数据库的基因数据集，筛选共同的差异表达基因，并进一步进行生物信息学分析，为前列腺癌的发生机制与预后预测提供依据。
1
材料与方法
1.1
以材
“prostate料
tatecancer；prostatecarcinoma；pros⁃prostateneoplasms据库（www.ncbi.nlm.nih.gov/geo；prostatic；prostaticcancer”作neoplasm为；cancerofthe
）关中键搜词索，从基因GEO芯数
片数据集，筛选标准：①数据集为mRNA基因组
［JSUNYat⁃senUniv（MedSci），2019，40（6）：857-865］
芯Human片；②具有癌组织与癌旁组织；③以Affymetrix
平台；④Genome样本数U133>20。基于以上筛选标准，Plus2.0Array平台作为研究基因芯GSE46602片数据集GSE55945和GSE46602纳入研究。本；GSE55945有36有个癌组织样本，13例癌组织样本，14个癌旁组织样8例癌旁组织样本。为了进一步利用不同基因组库的大数据集进nome.nih.gov/行验证，从TCGA数据库（http应的随访数据，）下载前列腺癌的剔除TCGA数据库中临床随访数
RNA-seq：//carcinomage⁃数据及相据缺失或不全的样本数据，筛选出495例前列腺癌基因数据与98例癌旁数据及其对应的临床随访数据。1.2
利用数据处理与基因筛选
geo2r/）在线分析网站对GEO2R（https：GEO//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
和GSE55945基因芯片进行数据处理，数据库中的筛选差异基GSE46602
因；同时采用R语言的edgeR包对TCGA数据库下载的RNA-seq数据进行差异表达分析。差异基因的阈值设为log2（foldchange）>1，P.adjust<0.05。三个数据集差异分析结果绘制火山图，并采用韦恩图取并集。1.3
利用通路与功能富集分析
R软件的clusterProfiler包［8-10］对上述共
同差异基因进行GO（geneontology，GO）功能分析及KEGGKEGG（kyotoencyclopediaofgenes异基因的主要富集功能和通路。）通路分析，以P.adjust<0.05为阈值筛查差andgenomes，1.4
蛋白互作网络分析
（db.org/将交集的差异基因导入protein-protein）在线分析网站进行蛋白质互作网络分析string（https：//string-
interaction，PPI），将所得结果导入Cytoscape软件，筛选出关键的蛋白表达模块与
关键节点基因。
第6期李志标，等.基于大数据的前列腺癌生物信息学分析
1.5
利用R软件survival包，将1.4中获得的前列
生存分析
859调的基因934个，表达下调的基因542个。利用R软件的edgeR包对TCGA下载的RNA-seq数据进行基因差异表达分析，结果显示，表达上调的基因1958个，表达下调的基因1759个。利用R语言的VolcanoPlot包做火山图，并利用VennDiagram包进行基因合集处理（图1）。2.2
差异基因的通路与功能富集分析
腺癌关键节点基因表达值按中位数分为高表达和低表达组，结合TCGA数据库中下载的前列腺癌患者预后随访信息，包括总生存时间和生存状态，对两组绘制K-M生存曲线，并进行log-rank统计检验，分析关键节点基因的预后关系，P<0.05为差异有统计学意义。
2
2.1
结果
278个共同差异表达基因进行GO功能分析与列，展示GO与KEGG富集分析中的前10富集结果
利用R语言的clusterProfiler包对筛选出来的
KEGG通路富集分析，以P.adjust从小到大进行排（图2）。结果显示差异基因主要与上皮细胞的增殖和含苯化合物的代谢过程等功能相关（表1），主要富集表达于谷胱甘肽代谢和粘着斑等信号通路（表2）。
利用GEO2R在线网站对GEO筛选的数据集
前列腺癌差异表达基因的筛选
进行数据处理分析，GSE55945基因芯片筛选结果显示，表达上调的基因622个，表达下调的基因237个；GSE46602基因芯片筛选结果显示，表达上
表1Table1前10的GO富集分析结果Top10GOenrichmentanalysisresultIDGO:0090102GO:0050678GO:0042537GO:0048483GO:0043583GO:0007605GO:0022612GO:0048839GO:0030335GO:0042476GO:geneontology.Benzene-containingcompoundmetabolicprocessAutonomicnervoussystemdevelopmentSensoryperceptionofsoundInnereardevelopmentOdontogenesisGlandmorphogenesisEardevelopmentRegulationofepithelialcellproliferationCochleadevelopmentDescriptionCount17756P.adjust0.0131472840.0192036440.0192036440.0217540560.0217540560.0217540560.0217540560.0217540560.0217540560.021754056121011199Positiveregulationofcellmigration9表2Table2KEGG通路富集分析结果KEGGpathwaysenrichmentanalysisresultIDhsa00480hsa04510hsa00982hsa01524hsa05225hsa05144hsa00983hsa05204hsa04726GlutathionemetabolismDrugmetabolism-cytochromeP450HepatocellularcarcinomaDrugmetabolism-otherenzymesChemicalcarcinogenesisSerotonergicsynapseMalariaPlatinumdrugresistanceFocaladhesionDescriptionCount1066956676P.adjust0.0214710020.0214710020.0214710020.0214710020.0214710020.0214710020.0254492430.0271243440.027262213KEGG:kyotoencyclopediaofgenesandgenomes.860Volcano
20
中山大学学报（医学版）
Volcano
8
第40卷
-log10（P.Value）10
5
0
-6-4-2
200
Volcano
lgFC
0246
-log10（P.Value）15
6
4
2
0
A-4-2
lgFC
024
B150-log10（P.Value）100
50
0
-10-5
lgFC
0510
CDrepresentdifferentiallyexpressedgenes，redrepresentup-regulatedgenesandgreenrepresentdown-regulatedgenes.D：GSE55945，GSE46002genechipandTCGAdatadifferentiallyexpressedgenesVenndiagram.E：GSE55945，GSE46002genechipandTCGAdataup-regulatedgeneVenndiagram.F：GSE55945，GSE46002genechipandTCGAdatadown-regulatedgeneVenndiagram.TCGA：thecancergenomealas.
A：VolcanoMapofGSE46602genechip.B：VolcanoMapofGSE55945genechip.C：TCGADatabaseVolcanoMap.Redandgreenspots
EF图1差异表达基因火山图和韦恩图
Fig.1VolcanoMapandVennDiagramofdifferentiallyexpressedgenes
第6期李志标，等.基于大数据的前列腺癌生物信息学分析
861Count
51015p.adjust0.0140.0160.0180.020
p.adjust
0.0240.0260.028Count5678910
genomes.
A：GOfunctionenrichmentresults.B：KEGGpathwayenrichmentresults.GO：geneontology；KEGG：kyotoencyclopediaofgenesand
AB图2功能与通路富集分析结果
Fig.2Functionandpathwayenrichmentanalysisresults
2.3
将交集的差异表达基因导入string在线分
蛋白互作网络分析
个关键基因CAV1、ANXA1、MME、EDNRB、PTGS2、BIRC5、AMACR、PGR、EDN3、GSTP1、CYP3A5及CCK基因，并利用MCODE插件进行重点蛋白表达模块的筛选，以默认参数：Degree≥6，NodeScore标准（图4）。
Cutoff≥0.2，K-core≥2及Max.Depth=100作为筛选
析网站进行蛋白互作网络分析，结果进一步导入Cytoscape软件进行PPI网络可视化处理（图3），利得分计算，以Degree≥6作为阈值，筛选得到前12用cytoHubba插件对PPI网络中的基因进行节点
genes，andtheconnectedlinesegmentsrepresentmutualregulationbetweennodes.
Therednodeindicatestheup-regulateddifferentiallyexpressedgenesandthegreennodeindicatesthedown-regulateddifferentiallyexpressed
Fig.3
图3蛋白质互相作用网络
Protein-proteininteractionnetwork
862中山大学学报（医学版）第40卷
ABCup-regulateddifferentiallyexpressedgenesandthegreennodeindicatesthedown-regulateddifferentiallyexpressedgenes，andtheconnectedlinesegmentsrepresentmutualregulationbetweennodes.
A：Keyproteinexpressionmodule1.B：Keyproteinexpressionmodule2.C：Keyproteinexpressionmodule3.Therednodeindicatesthe
图4重点蛋白表达模块
Fig.4Keyproteinexpressionmodules
2.4
为了探究关键节点基因与前列腺癌的预后关
生存分析
AMACR与前列腺癌预后有紧密联系（P<0.05）。前列腺癌患者中低表达EDN3、EDNRB以及AMACR的患者生存率明显降低（图5）。
系，利用TCGA随访数据结合关键节点基因表达值进行生存分析，分析结果发现EDNRB、EDN3以及
EDNRB
Strata
group=high
group=low
Strata
EDN3
group=high
group=low
Strata
AMACR
group=high
group=low
P=0.029P=0.044P=0.034
A：survivalcurveofEDNRB.B：survivalcurveofEDN3.C：survivalcurveofAMACR.
ABC图5生存曲线
Fig.5Survivalcurves
3讨论
（prostatespecificantigen，PSA）已广泛应用于早期筛查中［11］。而在近年来，随着肿瘤分子生物学的发展，基因的靶向治疗也已逐渐得到人们的重视，它具有特异性抗肿瘤的作用，且副作用小，是肿瘤早期筛查与诊治的新技术新方向，具有很好的发展前景［12］。
本研究立足于GEO和TCGA两大组学数据库的基因数据集，采用生物信息学分析方法，对前列腺癌的基因数据进行分析和处理，筛选出共同差异基因278个，差异基因主要汇集于上皮细胞的
前列腺癌是泌尿系统好发的癌症之一，全球发病率每年皆呈上升趋势。据文献报道，2015年我国前列腺癌新增人数已超过6万人，死亡人数已达26600人［2］。前列腺癌有易转移、预后差的特点，因此，筛选前列腺癌的生物标志物对其预防和前期的诊治具有重要的意义，目前，前列腺癌的早期诊治的生物标志物前列腺特异抗原PSA
第6期李志标，等.基于大数据的前列腺癌生物信息学分析
863增殖和含苯化合物的代谢过程等相关功能，并且主要富集于谷胱甘肽代谢和粘着斑等信号通路。同时对交集的差异基因进行PPI网络分析，结果显示CAV1、ANXA1、MME、EDNRB、PTGS2、BIRC5、AMACR、PGR、EDN3、GSTP1、CYP3A5及CCK这12个基因可能在前列腺癌发生的蛋白表达调控机制发挥重要的作用。PPI网络筛选以及生存分析结果显示，EDN3、EDNRB与AMACR很可能在前列腺癌的发生发展及预后中发挥着重要作用。文献报道，5年生存率接近100%目前美国的前列腺癌患者的［13］，因此，对前列腺癌远期预后的评估尤为重要。AMACR是CAIB-BALF辅
酶A转换酶家族成员之一，编码基因为P504s，是目前前列腺癌诊断的阳性标志物之一［14-15］Eryilmaz达明显上调。研究表明，等。［16］的结果显示，前列腺癌中AMACR表AMACR还可作为前列腺
癌的治疗靶点，Festuccia等［17］证明抑制AMACR能有抗前列腺癌的作用，AMACR可作为一个有效的药物作用靶点；Honma等［18］证明AMACR可作为前列腺癌细胞毒性T淋巴细胞免疫疗法的新靶点。本研究发现AMACR在前列腺癌中表达明显上调，与上述文献结果一致，但有关AMACR的表达情况在前列腺癌患者的预后评估未见报道，需要进一步的研究验证。EDN，全称为人内皮素humanendothelin，EDN），据调查，EDN主要由大脑神经细胞、肾小管上皮细胞、前列腺细胞和结肠细胞等细胞分泌得出，EDNRA和EDNRB受体主要作用于内皮素受体［19-20］，EDN在多种癌细胞中有着一定的调节作用，在细胞增殖、侵袭以及扩散等过程中起着关键的作用。EDN3与EDNRB的亲和力较高，易结合发挥细胞信号传导的作用［21］。在癌症中，EDNRB可通过促进细胞的凋亡作用及清除ET-1（endothelin-1，ET-1）的效用来拮抗肿瘤的进程［22］，文献结果显示，ET-1在癌症中的明显高表达，参与癌症的自分泌和旁分泌途径的调控［23］，这表明在前列腺癌中EDN3/EDNRB可能抑制癌症进展。并且文献报道显示，EDNRB在胃癌、结肠癌及前列腺癌具有高甲基化表达的现象，与癌症的进展密切相关，具有重要的研究价值［24-26］。上述报道表明EDN3/EDNRB信号通路能对多种癌症的发生进行调控，EDN3与EDNRB均在前列腺癌中低表达，而生存分析结果也显示，EDN3与EDNRB在前列腺癌中发挥着抑癌基因的作用。因此，综合文献挖掘的结果显示，EDN3与EDNRB很可能是前列腺癌的潜在靶基因，对前列腺癌的发生发展及患者的预后评估具有重要的意义，有望成为前列腺癌的早期筛查标记物或基因治疗靶点。
通过对交集的差异表达基因进行通路与功能富集分析结果可知，谷胱甘肽代谢和粘着斑等信号通路与前列腺癌的发生发展机制有密切的联系。研究表明，谷胱甘肽代谢过程中的关键酶谷胱甘肽GSTZhao）S-转移酶（glutathioneS-transferases，等可［27通］和过Zhou表达等沉［28默］发现前列腺患者中参与前列腺癌的发GSTP1生。的启动子甲基化发生率明显高于非前列腺癌患者，可能是诊断前列腺癌的潜在生物标记。有学者认为GSTP1的高甲基化可导致其表达沉默，可作为前列腺癌发生早期诊断的重要靶点之一，可调节前列腺癌的发生发展进程［29-31］，且在多种癌症中都发挥着抑制癌症发展的作用，可用作早期癌症的检测或诊断的生物标志物［32-33］。虽然目前AMACR、EDN3与EDNRB与GST的关系尚未有报道，但我们的研究结果显示，EDN3/EDNRB在肿瘤的作用与其有着一定的相关性，可以有效抑制肿瘤的发展过程且在肿瘤中一般呈高甲基化现象，而AMACR是前列腺癌中的重要标志物，其高表达可能与GSTP1的高甲基化抑制有关，具体机制仍待进一步的实验探索。粘着斑激酶focaladhensionkinase，FAK）与多种癌症的发生发展功能相关，已有研究证明FAK的表达强度与乳腺癌患者的远端转移程度有密切相关［34］，在胃癌中FAK信号通路传导的增强也会增强其侵袭能力［35］。据文献报道，FAK通路的激活会导致多种激酶的激活，增强肿瘤的存活和增殖功能［36］FAK，而果显示，抑制剂有着潜在的抗癌剂的功效［37］，文献结EDN3/EDNRB的抑制也可激活FAK信号通路，增强肿瘤的发生发展进程［38-39］。而AMACR与FAK间的关系尚未见报道，推测AMACR有可能在FAK信号通路的激活上也存在着调控作用，导致癌症的进展加快，但仍需进一步的研究探讨。
综上所述，本研究通过对前列腺癌基因芯片数据集的收集，利用生物信息学分析，筛选出前列腺癌与癌旁组织表达差异的基因，并发现上皮细胞的增殖和含苯化合物的代谢过程等相关功能以及谷胱甘肽代谢和粘着斑等信号通路可能对前列
（（864中山大学学报（医学版）第40卷
腺癌的发生机制有着密切的关系，同时通过PPI网络分析与生存分析结果表明，EDN3、EDNRB与AMACR作为关键节点基因，很可能在前列腺癌
发生发展与预后评估中起重要作用，为前列腺癌发生机制的研究以及新靶点的发现提供理论依据。
opsy：a20%decreaseinprostatespecificantigenvaluesisassociatedwithareducedriskofcancer2018，122（1）：83-88.
andparticularlyofhigh-gradecancer［J］.BJUInt，［12］RosenblumD，JoshiN，TaoW，etal.Progressand
challengestowardstargeteddeliveryofcancerthera⁃［13］AllemaniC，MatsudaT，DiCarloV，etal.Global
（CONCORD-3）：analysisofindividualrecordsforsurveillanceoftrendsincancersurvival2000-1437-513-025patientsdiagnosedwithoneof18can⁃countries［J］.Lancet，2018，391（10125）：1023-［14］MicewiczED，KhachatoorianR，FrenchSW，etal.
Identificationofnovelsmall-moleculeinhibitorsof2018，28（3）：452-458.
Zikavirusinfection［J］.BioorgMedChemLett，［15］BorisP，GlebS，NikolayP，etal.Preparationand
characterizationoftheantibodyrecognizingAMACR（2）：547-559.
insideitscatalyticcenter［J］.IntJOncol，2018，521075.
peutics［J］.NatCommun，2018，9（1）：1410.
参考文献：
［1］SiegelRL，MillerKD，JemalA.Cancerstatistics，［2］ChenW，ZhengR，BaadePD，etal.Cancerstatis⁃
（2）：115-132.
ticsinChina，2015［J］.CACancerJClin，2016，662019［J］.CACancerJClin，2019，69（1）：7-34.
［3］刘定益，楚晨龙，周燕峰，等.215例前列腺癌治
疗分析［J］.中国现代医学杂志，2017，27（8）：LiuDY，ChuCL，ZhouYF，etal.Analysisof215casesofprostatecancertreatment［J］.ChinJModernMed，2017，27（8）：128-132.128-132.
cersfrom322population-basedregistriesin71
［4］KimY，ParkSE，MoonJW，etal.Downregulation
ofandrogenreceptorsbyNaAsO2viainhibitionofAKT-NF-κBandHSP90incastrationresistant1128-1136.
prostatecancer［J］.TheProstate，2017，77（10）：［5］WangC，CaiL，LiuJ，etal.MicroRNA-30a-5pin⁃
hibitsthegrowthofrenalcellcarcinomabymodulat⁃2017，43（6）：2405-2419.
ingGRP78expression［J］.CellPhysiolBiochem，［6］XuS，KongD，ChenQ，etal.Oncogeniclongnon⁃
codingRNAlandscapeinbreastcancer［J］.Mol［7］GiuliettiM，OcchipintiG，PrincipatoG，etal.
Weightedgeneco-expressionnetworkanalysisre⁃vealskeygenesinvolvedinpancreaticductaladeno⁃（4）：379-388.
carcinomadevelopment［J］.CellOncol，2016，39Cancer，2017，16（1）：129.
［16］EryilmazIE，KordanY，VuruskanBA，etal.T2E，
（TMPRSS2-ERG）fusiontranscriptsareassociatedwithhigherlevelsofAMACRmRNAandasubse⁃quentprostatecancerdiagnosisinpatientswithatyp⁃645：69-75.
icalsmallacinarproliferation［J］.Gene，2018，［17］ZhuJ，SunC，WangL，etal.Targetingsurvivinus⁃
ingacombinationofmiR-494andsurvivinshRNAhassynergisticeffectsonthesuppressionofprostate1602-1610.
cancergrowth［J］.MolMedRep，2016，13（2）：［18］DanilewiczM，Stasikowska-KanickaO，Wagrows⁃
ka-DanilewiczM.Augmentedimmunoexpressionofsurvivincorrelateswithparametersofaggressiveness44-48.
inprostatecancer［J］.PolJPathol，2015，66（1）：［19］TakeoM，LeeW，RabbaniP，etal.EdnrBgoverns
regenerativeresponseofmelanocytestemcellsby（6）：1291-1302.
crosstalkwithwntsignaling［J］.CellRep，2016，15
［8］YuG，HeQY.ReactomePA：anR/Bioconductor
packageforreactomepathwayanalysisandvisualiza⁃［9］YuG，WangLG，HanY，etal.ClusterProfiler：an
Rpackageforcomparingbiologicalthemesamong［10］YuG，WangLG，YanGR，etal.DOSE：anR/Bio⁃
conductorpackagefordiseaseontologysemanticand（4）：608-609.
enrichmentanalysis［J］.Bioinformatics，2015，31geneclusters［J］.OMICS，2012，16（5）：284-287.tion［J］.MolBiosyst，2016，12（2）：477-479.
［11］DeNunzioC，LombardoR，NacchiaA，etal.Re⁃
peatprostate-specificantigentestbeforeprostatebi⁃
第6期李志标，等.基于大数据的前列腺癌生物信息学分析
865［20］WatanabeY，StanchinaL，LecerfL，etal.Differen⁃
tiationofmouseentericnervoussystemprogenitorcellsiscontrolledbyEndothelin3andrequiresregu⁃lationofEdnrbbySOX10andZEB2［J］.Gastroen⁃［21］WangR，DashwoodRH.Endothelinsandtheirre⁃
ceptorsincancer：identificationoftherapeutictar⁃［22］BagnatoA，LoizidouM，PflugBR，etal.Roleof
theendothelinaxisanditsantagonistsinthetreat⁃（2）：220-233.
mentofcancer［J］.BrJPharmacol，2011，163gets［J］.PharmacolRes，2011，63（6）：519-524.terology，2017，152（5）：1139-1150.
tathioneS-transferasesincancer［J］.CancerLett，［31］CamposCZ，LosiGuembarovskiR，deOliveira
CEC，etal.GlutathioneS-transferasesdeletionsmayactasprognosisandtherapeuticmarkersin27-35.
2018，433：33-42.
breastcancer［J］.ClinExpMed，2018，18（1）：［32］OginoS，KonishiH，IchikawaD，etal.Glutathione
S-transferasePi1isavaluablepredictorforcancerma［J］.CancerSci，2019，110（2）：795-804.drugresistanceinesophagealsquamouscellcarcino⁃［33］FujikawaY，NampoT，MoriM，etal.Fluorescein
diacetate（FDA）anditsanalogueassubstratesforPi-classglutathioneS-transferase（GSTP1）and845-852.
［23］RussignanA，SpinaC，TamassiaN，etal.Endothe⁃
lin-1receptorblockadeasnewpossibletherapeutic2017，178（5）：781-793.
approachinmultiplemyeloma［J］.BrJHaematol，［24］MousaviArdehaieR，HashemzadehS，Behrouz
SharifS，etal.AberrantmethylatedEDNRBcanactasapotentialdiagnosticbiomarkerinsporadicBioengineered，2017，8（5）：555-564.
colorectalcancerwhileKISS1iscontroversial［J］.［25］TaoK，WuC，WuK，etal.Quantitativeanalysisof
promotermethylationoftheEDNRBgeneingastric［26］YegnasubramanianS，KowalskiJ，GonzalgoML，et
al.HypermethylationofcpGislandsinprimaryand2004，64（6）：1975-1986.
metastatichumanprostatecancer［J］.CancerRes，［27］ZhouX，JiaoD，DouM，etal.Associationofgluta⁃
thione-S-transferasep1genepromotermethylationandtheincidenceofprostatecancer：asystematiccol，2019，145（8）：1939-1948.
cancer［J］.MedOncol，2012，29（1）：107-112.
theirbiologicalapplication［J］.Talanta，2018，179：［34］RigiraccioloDC，SantollaMF，LappanoR，etal.
Focaladhesionkinase（FAK）activationbyestro⁃gensinvolvesGPERintriple-negativebreastcancercells［J］.JExpClinCancerRes，2019，38（1）：58.
［35］WangZ，WangZ，LiG，etal.CXCL1fromtumor-associatedlymphaticendothelialcellsdrivesgastriccancercellintolymphaticsystemviaactivatinginte⁃2017，385：28-38.
grinβ1/FAK/AKTsignaling.［J］.CancerLett，［36］ZhangL，LuoB，DangYW，etal.Theclinicalsig⁃
nificanceofendothelinreceptortypeBinhepatocel⁃lularcarcinomaanditspotentialmolecularmecha⁃［37］GuoLL，HeZC，YangCQ，etal.Epigeneticsilenc⁃
ingofolfactomedin-4enhancesgastriccancercellnaling［J］.BMBRep，2015，48（11）：630-635.invasionviaactivationoffocaladhesionkinasesig⁃［38］RudeliusM，RosenfeldtMT，LeichE，etal.Inhibi⁃
tionoffocaladhesionkinaseovercomesresistanceofmantlecelllymphomatoibrutinibinthebonemar⁃103（1）：116-125.
nism［J］.ExpMolPatho，2019，107：141-157.
reviewandmeta-analysis［J］.JCancerResClinOn⁃［28］ZhaoF，Olkhov-MitselE，KamdarS，etal.A
urine-basedDNAmethylationassay，ProCUrE，toClinEpigenetics，2018，10（1）：147.
identifyclinicallysignificantprostatecancer［J］.［29］SánchezBE，AguayoA，MartínezB，etal.Using
geneticandepigeneticmarkerstoimprovedifferen⁃tialdiagnosisofprostatecancerandbenignprostatichyperplasiabynoninvasivemethodsinMexicanpa⁃e867-e877.
rowmicroenvironment［J］.Haematologica，2018，［39］AlexopoulouAN，LeesDM，BodrugN，etal.Focal
AdhesionKinase（FAK）tyrosine397Emutationre⁃storesthevascularleakagedefectinendothelium-2017，242（3）：358-370.
specificFAK-kinasedeadmice［J］.JPathol，
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孙慧兰）
tients［J］.ClinGenitourinCancer，2018，16（4）：［30］ChatterjeeA，GuptaS.Themultifacetedroleofglu⁃
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