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雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展

来源：爱够旅游网

第15卷　第5期

2005年10月　总67期

中国药物化学杂志

ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol115　No15　p.313Oct12005

Sum67

文章编号:1005-0108(2005)05-0313-08

雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展

贵春山,沈建华,罗小民,朱维良,沈旭,蒋华良

(中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心,上海201203)

摘　要:雌激素受体属于核受体超家族成员,是一类重要的核转录因子,它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢

神经系统中发挥着重要的生理作用,是治疗骨质疏松和乳腺癌的重要药物作用靶标。已知的雌激素受体有α和β两种亚型,它们由两个不同的基因编码组成。选择性雌激素受体调节剂是一类在不同的组织细胞中对雌激素受体发挥不同调节作用的化合物,用于治疗绝经后妇女的骨质疏松和乳腺癌等。对近年来有关这两方面的研究情况进行综述。

关键词:药物化学;研究进展;综述;雌激素受体;选择性雌激素受体调节剂中图分类号:R914　　　文献标识码:A

Researchprogressinestrogenreceptorand

selectiveestrogenreceptormodulators

GUIChun2shan,SHENJian2hua,LUOXiao2min,ZHUWei2liang,SHENXu,JIANGHua2liang(DrugDiscoveryandDesignCenter,ShanghaiInstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyof

Sciences,Shanghai201203,China)

Abstract:Estrogenreceptor(ER),animportanttranscriptionfactorbelongingtothenuclearreceptorsuper2family,playsakeyroleinreproductive,cardiovascularandcentralnervoussystemsandbonetissue.Thus,itisakeydrugtargetforthetreatmentofosteoporosisandbreastcancer.ERcomprisestwosubtypesERαandERβ,whichencodedbytwodistinctgenes.Selectiveestrogenreceptormodulators(SERMs)arekindsofcompoundsthatexertdifferentbiologicaleffectsonERindifferenttissuesandcanbeusedinthetreat2mentofosteoporosisandbreastcancerofpostmenopausalwomen.Keywords:medicinalchemistry;researchprogress;review;ER;SERMs

　　经过长期的基础研究和临床观察,人们发现骨质疏松、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、精神分裂症和老年痴呆症等疾病与雌激素信号通路的异常有密切的联系[1～5]。雌激素信号通路中的一个重要蛋白是雌激素受体(estrogenreceptor,ER),ER是甾体激素受体,属于转录因子核受体超家族成员。核受体是一类能与DNA应答元件结合的配体依赖的转录调控因子,它们在生殖、发育和代谢等生命过程中起重要的调控作用[6]。核受体信号通

路的异常将导致癌症、不育、肥胖、糖尿病和骨质疏松等疾病,因此该家族是一类重要的药物作用靶标[7]。雌激素在体内通过ER的介导而发挥其生理作用。Toft和Gorski等人[8]率先从老鼠子宫细胞中分离得到雌激素受体;Green[9]和Greene

等人[10]克隆得到第一个人雌激素受体ERα;Kuiper等人[11]从大鼠前列腺中克隆得到另一种

雌激素受体ERβ。此后,Mosselman等人[12]克隆得到人ERβ,但不完整;Ogawa[13]和Moore等

收稿日期:2005-04-07

基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2003AA235031)

作者简介:贵春山(1979-),男(汉族),浙江衢州人,博士,从事计算机辅助药物设计和计算生物学研究,E2mail:csgui@mail.

shcnc.ac.cn;蒋华良(1965-),男(汉族),江苏常州人,博士,研究员,博士生导师,从事计算机辅助药物设计、化学生物学和计算生物学研究,Tel:(021)50806600-1210,E2mail:hljiang@mail.shcnc.ac.cn。

314中国药物化学杂志第15卷

人[14]也相继克隆得到完整的人ERβ。雌激素是人体中一类重要的激素化合物,当妇女进入绝经期后,体内雌激素水平下降,由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年痴呆症和心血管系统等疾病。针对绝经后雌激素水平下降,采取雌激素替代疗法(estrogenreplacementtherapy,ERT),能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折和冠心病的发生率[15,16]。但是,ERT可能诱发乳腺癌和子宫内膜癌[17]。为克服雌激素致癌变的不良反应,人们又发展了雌、孕激素联合使用的性激素替代疗法(hormonereplacementtherapy,HRT),但长期的HRT治疗仍可能增加乳腺癌的发生率,即使使用

赖的转录激活功能域AF21,它具有组成性激活活性(constitutiveactivity),通过与基础转录因子、辅活因子和其他转录因子作用来激活靶标基因的转录,它的活性与细胞和启动子的环境有关[22]。此外,该区域有多处磷酸化位点,人们认为AF21的作用依赖于蛋白的磷酸化[23]。该结构域是长度不规则的高度可变区,在两种亚型中的同源性较低,约为18%。由C域组成的DNA结合域(DBD)具有高度的保守性,两种亚型间同源性达97%。DBD含两个锌指结构,能特异性地结合到

靶标DNA上,同时该结构域具有二聚化界面,对受体的二聚化起重要作用。该结构域的C端区域可能参与ER与伴侣分子热休克蛋白90(HSP90)的结合[24],该区域还含有核定位信号(nuclearlocalizationsignal,NLS)[25]。D域为绞链

孕激素,并非在所有的情况下均能克服由雌激素所导致的子宫内膜癌的发生,这些不良反应限制了HRT的长期应用。因此,人们力图寻找一种对骨骼和心血管系统具有雌激素样作用,而对子宫和乳腺表现出抗雌激素作用的药物。选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodu2lators,SERMs)因具有上述特征而引起了人们的区,它连接DBD和配体结合域(LBD),该区域保守性较低(两亚型间的同源性为30%),它与HSP90的结合有关。Picard等人[26]的研究表明,

该区域含有另一个核定位信号。C端的E域组成配体结合域,该域决定ER与雌激素、SERMs等配体的特异性结合,它具有配体依赖的转录激活功能域AF22,AF22与AF21的协同作用能更好地发挥ER激活靶基因转录的功能。同时,LBD具有很强的二聚化界面,并在没有配体的情况下仍能发挥作用,因此,LBD是受体发生二聚化的关键部位。ER可形成ERα、ERβ同源二聚体,也可β异源二聚体[13],该区域可与HSP90形成ERα

相互作用,但人们对该区域是否含有核定位信号仍有争议[26～28]。LBD具有较高的保守性,两亚型间的同源性为59%。

普遍关注[18,19]。现将雌激素受体及其选择性调节剂的研究成果进行综述。1　雌激素受体及其激活/抑制作用

的分子机制

　　人雌激素受体分为ERα和ERβ两种亚型,它们分别由位于人6号和14号染色体的两个不

同的基因编码[20]。ERα和ERβ分别由595和530个氨基酸组成。ER包含6个结构域(A～F),它们组成4个主要的功能域

[21]

,示意图见图

1。在N端由A/B域组成的功能域具有非配体依

αandERβFigure1　Thestructures,functionsandhomologyofhumanER

　　ERLBD由12条α螺旋(H1～H12)和1个

小的β折叠组成,它们折叠成3层反平行的α螺旋三明治结构,其中由H5、H6、H9和H10组成中间层,H1～H4和H7、H8、H11分别组成外面两层,C端的H12含有AF22(见图2)[29,30]。H12是

一个两亲螺旋,其中疏水表面(主要由Leu539、Leu540、Leu541、Met543和Leu544组成)朝向配体结合口袋,而亲水表面(主要由Asp538、Glu542

第5期贵春山等:雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展315

和Asp545组成)则朝外。ERLBD呈楔形,在楔形较窄的一端有配体结合口袋,H12放在由H3、H5/6和H11部分残基组成的配体结合口袋口的凹槽中,像盖子一样封住配体结合口袋。当ER与激动剂如:雌二醇(estradiol,1)结合时,H12的这一构象变得稳定,这时H12中的Glu542残基与H3中的Lys362残基形成一个电荷钳,同时,H3、H5/6和H12中的部分疏水性氨基酸残基组成一个疏水性凹槽(见图2a),可供核受体共激活因子(如SRC1)结合。共激活因子的核受体相互作用域(又称为NRbox)是由5个氨基酸组成的、富含亮氨酸的LXXLL序列模体(motif)。LXXLL中头尾残基的主链原子可与电荷钳残基

疏水性凹槽发生疏水相互作用。通过以上两种作用,共激活因子可以很好地结合在疏水性凹槽中,进而激活靶基因的转录。而当ER与SERMs(如:雷洛昔芬,raloxifene,2)或拮抗剂结合时,H12的位置发生改变并占据共激活因子的结合位

置,使得共激活因子不能有效地与ER结合(见图2b)。雷洛昔芬分子由母核和母核上的支链两部

分组成,比较雷洛昔芬和雌二醇的结构及它们与ER的相互作用(见图3)可以看出,雷洛昔芬的母

核部分与雌二醇无论在结构上,还是在与ER的作用方式上都很相似。它们的刚性都比较大,分子的两端各有一个羟基,这两个羟基对分子与受体的稳定结合起着重要的作用。

原子形成氢键相互作用,它们的疏水性残基可与

αuponestradiol(1)andraloxifene(2)binding(adaptedfromref.30)Figure2　PositioningofH12ofhumanER

αFigure3　Schematicrepresentationsoftheinteractionsofestradiol(1)andreloxifene(2)withhumanER

　　雌二醇A环上的羟基和雷洛昔芬苯并噻吩环上的羟基均与ER的Glu353、Arg394和一个结

晶水形成3个氢键,雌二醇D环上的羟基和雷洛昔芬苯环上的羟基均与ER的His524形成1个

氢键。因此,雷洛昔芬的母核部分与雌二醇的作用基本相当,实际上,有一类SERMs就是雌二醇的衍生物,这将在后面SERMs的分类里面具体论述。雷洛昔芬的抗雌激素作用主要取决于母核

316中国药物化学杂志第15卷

上的支链。雷洛昔芬的母核部分牢固地结合在ER活性口袋中,母核上的支链从活性口袋内伸出,并将H12推到共激活因子所结合的疏水性凹槽部位。H12含有LXXLL序列模体,它能很好地模拟共激活因子而结合在疏水性凹槽内,从而阻止共激活因子与ER的结合,进而产生抗雌激素作用。

它们是第一代SERMs。他莫昔芬在乳腺组织内表现为ER拮抗剂,而在骨组织、心血管系统和子宫细胞中表现为ER激动剂。他莫昔芬主要用于治疗乳腺癌,同时还能降低血浆胆固醇、增加骨密度[31]。但他莫昔芬对子宫细胞有刺激作用,长期使用易导致子宫内膜癌。此外,它还能导致静脉血栓、血管舒张(如热潮红)等不良反应。这一类化合物还有托瑞米芬(toremifene,4)、艾多昔芬(idox2ifene,5)、米普昔芬(miproxifene,6)和屈洛昔芬(droloxifene,7)等,它们与他莫昔芬的作用相似,主要用于治疗乳腺癌和骨质疏松。其中化合物7为32羟基他莫昔芬,由于在其母核的一端有一个羟基,所以它与ER的亲和性要大于他莫昔芬[32]。

2　选择性雌激素受体调节剂

根据化学结构的不同,可以将SERMs分为以下4大类。211　三苯乙烯类(triphenylethylenes)

该类化合物以他莫昔芬(tamoxifen,3)为代表,

212　苯并噻吩类(benzothiophenes)该类化合物以雷洛昔芬(2)为代表,是第二代SERMs。雷洛昔芬在乳腺和子宫细胞中为ER拮

抗剂,而在骨组织、心血管系统中为ER激动剂。虽然使用雷洛昔芬作为治疗乳腺癌的药物对子宫没有刺激作用,但它的临床效果并不是非常显著(雷洛昔芬的临床效果为33%,而他莫昔芬为44%)[33]。因此,雷洛昔芬并没有用于治疗乳腺癌,而主要用于防治妇女绝经后骨质疏松。此外雷洛昔芬对心血管系统有良好作用,可降低冠心病的发生率。但雷洛昔芬可导致热潮红、腿部抽

筋、头疼和体质量增加等不良反应[34]。属于此类

的化合物还有arzoxifene(8),主要用于防治骨质疏松,同时它还可以降低乳腺癌的发生率。213　苯并吡喃类(benzopyrans)

该类化合物以左美洛昔芬(levormeloxifene,9)为代表,它是作为治疗和预防妇女绝经后骨质疏松而开发的药物,但它可导致子宫内膜增生、子宫脱垂和尿失禁等不良反应,因此对它的研究停止于Ⅲ期临床。另一个该类化合物是EM2800(10),它可以阻止骨量减少、降低血浆胆固醇和甘油三酯水平。

214　其他类

雌二醇类衍生物:该类化合物的母核为雌二

醇,如:fulvestrant(ICI182780,11),可以完全阻断ER的反式激活作用。化合物11的结构中有

第5期贵春山等:雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展317

一个很长的疏水性支链。研究表明:它可以阻止ER的二聚化,并可使ER发生降解。它在乳腺和子宫内均表现为抗雌激素样作用,并且它还对一些抗他莫昔芬的疾病有效[35]。美国FDA已经批准fulvestrant用于雌激素受体阳性的转移性乳腺癌的治疗。

萘类化合物:该类化合物的代表药拉索昔芬(lasofoxifene,12)是辉瑞公司研制开发的能预防并治疗骨质疏松、预防乳腺癌、以及有降血脂作用的药物,它对骨组织的作用与雌二醇相当,但对子宫没有刺激作用[36]。

吡啶类化合物:由美国礼来公司开发的用于治疗骨质疏松的抗雌激素化合物13,该化合物的支链与拉索昔芬(12)相同,母核也较为相似。

吲哚类化合物:如pipendoxifene(ERA2923,14),它可以有效地抑制雌激素与ER的结合(IC50=14nmol・L-1),用于治疗他莫昔芬耐受的转移

止雌二醇与ER的结合(IC50=0111μmol・L-1),

用于治疗前列腺癌、骨质疏松和子宫出血等。

蒽醌类化合物:如12丁基23,6,82三羟基29,102蒽醌(R1128,16)。　　由此可以看出:SERMs是一系列结构各异的化合物,但它们在结构上具有一个很大的共同点,即均由一个母核和一条支链组成。SERMs的母核部分刚性较大,一般由三四个环组成,环之间通过稠合或单双键的方式相连;在母核的一端或两端一般含有能与受体形成氢键的基团,如羟基、羰基等。母核在SERMs与ER的稳定结合中起主要作用。与雌二醇、二乙基己烯雌酚(DES,17)等ER激动剂相比,SERMs的母核与ER激动剂相

似,有些SERMs就是ER激动剂的衍生物,如:化合物11是雌二醇的衍生物、三苯乙烯类SERMs是二乙基己烯雌酚的衍生物等。SERMs的母核上有一较长的支链,柔性较母核大。该支链是决定SERMs性质的主要部位,它的结构变化较大,但一般含有一个可与受体形成氢键的基团。

性乳腺癌[37]。

黄酮类化合物:如化合物15,它可以有效阻

3　选择性雌激素受体调节剂的作用

机制

　　SERMs在一些组织中表现为雌激素样作用,而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。研究表明:SERMs的激动或拮抗作用与SERMs自身特性、细胞内ER两种亚型的表达情况、共激活因子和共抑制因子(corepressor)的相对表达水平、靶基因启动子结构及细胞内信号通路等均有密切联

系[38,39],这些因素是SERMs在不同组织中发挥不同作用的分子基础。311　SERMs本身的性质

显而易见,不同的SERM对ER的结合和激活抑制活性各不相同。如:他莫昔芬和42羟基他莫昔芬结构上的微小差异(母核苯环上的羟基),使得他莫昔芬与ERα的亲和力只有42羟基他莫昔芬的1/25、与ERβ的亲和力只有42羟基他莫昔芬的1/50。

318中国药物化学杂志第15卷

从雷洛昔芬和ERα的相互作用图(见图3b)中可以看到,雷洛昔芬支链末端氢化吡啶环上的氮原子与Asp351残基的羧基形成一个氢键,起到固定支链的作用,这个氢键对雷洛昔芬的活性起至关重要的作用。据报道:将Asp351残基突变成酪氨酸(Asp351Tyr),雷洛昔芬原先所起的抗雌激素作用会转变成为雌激素样的激动作用。但完全拮抗剂化合物11对突变的雌激素受体仍起拮抗作用[27]。

如前所述,ER含有两个转录激活域:N端的AF21和C端的AF22。不同的SERM对这两个转

因转录。可见,SERMs在组织细胞内的作用与两种ER亚型的表达水平有很大关系。313　ER所调控基因启动子的结构

人们发现,ER除了与经典的雌激素反应元件(estrogenresponseelement,ERE)结合来调控靶基因转录外,还可能与其他多种反应元件发生作用,如AP21位点、SP21结合位点、雷洛昔芬反应元件(raloxifeneresponseelement,RRE)和抗氧化剂反应元件(antioxidantresponseelement,ARE)等[39]。其中AP21通路已为大多数人所接受,并已有大量的实验证实细胞中存在AP21通路和ERE通路共同调控雌激素受体靶基因的转录[44]。

同一种ER与同一组织中的不同启动子反应元件结合会表现出不同、甚至相反的激活活性。Webb等人[45]将含有人胶原酶启动子(humancollagenasepromoter)的报告基因转染到人子宫颈癌细胞系Hela细胞中,该启动子内含有AP21位点,雌激素和抗雌激素均能在人ERα表达的情况下通过人胶原酶启动子激活报告基因的转录。当将报告基因启动子内的AP21换成经典的ERE时,报告基因被雌激素激活,但不能被抗雌激素激活。Paech等人[44]将表达荧光素酶的报告基因和表达老鼠ERβ的质粒一起转染到Hela细胞中,当报告基因受ERE调控时,雌二醇和化合物17刺激荧光素酶表达的量是他莫昔芬、雷洛昔芬、ICI164384及对照组(不加配体)的10倍;而当报告基因受AP21调控时,和对照组相比,雌二醇和17不增加荧光素酶的表达,但他莫昔芬、雷洛昔芬和ICI164384却能增加荧光素酶的表达,正好与ERE的情形相反。他们指出:当靶基因启动子内含AP21位点时,配体ERβ对靶基因所起的转录调控作用与正常情况下是相反的:抗雌激素激活基因转录,而雌激素却抑制基因转录。因此,SERMs的作用与靶基因启动子的结构密切相关。314　组织细胞中共激活因子/共抑制因子的相对表达量

ER必须与共激活因子如:AIB1、GRIP1、SRC21、CBP、p300和pCAF等结合才能激活靶基因的转录,因此,细胞内共激活因子和共抑制因子的相对表达量是SERMs组织特异性的又一个重要决定因素[38]。SERMs在共激活因子表达高的组织细胞中更有可能表现为雌激素样作用。315　细胞内信号通路

SERMs的生物特性可能依赖于能与ER发

录激活域的作用也不相同,他莫昔芬只能抑制AF22的活性,而化合物10、11却能同时抑制AF21和AF22的活性[40]。

α和ERβ的表达情况312　组织细胞中ER

ER在人的许多组织和细胞中都有表达,但

同种亚型在不同组织细胞中的表达水平不同,两

种亚型在同一组织细胞中的表达也有差异,这些差别也是SERMs在不同组织中具有不同激动活性的原因之一。在人乳腺细胞中,ERα和ERβ均有很高的表达,两者含量相当;在骨骼细胞中,ERα和ERβ均有表达,两者含量相当,但表达量都比在乳腺细胞中的低;在子宫细胞中,ERα有高的表达,但ERβ只有少量表达;在前列腺中,

β有高表达[41]。ERα几乎没有表达,而ER

ER的功能分析表明,ERβ比ERα更容易被抑制,Pike等人[42]认为其中的原因之一是ERβ的H12的激动构象不如ERα的稳定;Hall等人[43]的研究则表明ERβ与ERα相比,N端的AF21反式激活活性相当弱,有时甚至起抑制作用,去除雌激素受体N端的AF21,ERα的转录活性会降低,而ERβ的转录活性反而提高。他们还指出,ERβ要在完全激动剂作用下才能激活靶基因转录,而ERα可以被激动剂和部分激动剂(如SERMs)激活。如他莫昔芬对ERα是部分激动剂,而对ERβ则是完全拮抗剂,并且他莫昔芬对ERα的激动活性还可以被ERβ所完全抑制,其中可能的原因是ERβ与靶基因启动子的结合是非配体依赖方式(ligand2independentmanner)的,它可竞争性地抑制ERα与靶基因启动子的结合,从而阻止ERα激活靶基因的转录[43]。Paech等人[44]的研究表明,在AP21位点,雌二醇对ERα和ERβ的作用是相反的,当与ERα结合时,雌二醇激活靶基因转录,而与ERβ结合时,则抑制基

第5期贵春山等:雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展319

生相互作用(cross2talk)的细胞内信号通路[46]。如在ERα阳性的人乳腺癌细胞系MCF27中,cAMP/PKA通路的激活可以提高他莫昔芬的部分激动活性,同时降低它的拮抗作用[47],因为cAMP可以抑制他莫昔芬诱导的ERα与共抑制因子的结合。在Hela细胞中,cAMP和多巴胺也可以提高他莫昔芬的部分激动活性[48]。

4　结语

ER是属于核受体超家族成员的一类重要的

转录调控因子,它与骨质疏松、乳腺癌、子宫癌、心血管系统疾病和大脑认知等有关。SERMs是一类在不同组织中对ER有不同作用的化合物,它在一些组织细胞中表现为雌激素样的激动作用,而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。SERMs的作用与其在组织细胞中ER亚型的表

达情况、ER所调控基因启动子的结构、细胞中共调节因子(coregulator)的表达情况、以及细胞内信号通路等众多因素有关。理想的SERMs是在骨、心血管系统和中枢神经系统中对雌激素受体有激动作用,而在乳腺和子宫等组织中对雌激素受体起拮抗作用。参考文献:

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302

Sevencompoundswereobtainedandidentifiedasepicatechin(1),protocatechuicacid(2),protocatechuicacidethylester(3),methylgallate(4),ethylgallate(5),p2hydroxybenzoicacid(6),

ZHAOYan2yan,CUICheng2bin,CAI

schizandriside(7).Compounds1,2,3,7areobtainedfromthis

Bing,SUNQi2shi

genusforthefirsttime.ChemicalconstituentsfromBauhiniavariegataL.305

ThedirectionalbiotransformationofcurcumolbyPenicilliumjanthinellumZHANGHui,QIUFeng,QUGe2xia,YAOXin2sheng

ThemetabolitewasisolatedbysilicagelcolumnchromatographyandpurifiedbyrecrystallizationfromPenicilliumjanthinellum.Itsstructurewaselucidatedas152hydroxycurcumol(2)onthebasisofchemicalandspectroscopicmethods.Penicilliumjan2thinellumhadtheabilitytotransformcurcumoldirectly.Themetabolitewascharacterizedasanewcompound.Thecarbonandprotonsignalswereassignedbymeansof2Dspectroscopy.And2showsanti2virusactivityinvitro.

307

Researchprogressinthestudiesonthetriterpenoidalsaponinsfromthegenus

Maesa

MaesasaponinsaretypicalofandrichintheplantsofthegenusMaesa,whichhavethestructuralfeaturescharacterizedbythe

WANGBin,CUICheng2bin,CAI

chainlinkedtothe3β2positionbyanO2glycosidicbond.Maesa

Bing,YAOZhi2wei

saponinspossessimportantbiologicalactivities,suchasvirucidal,

fungistatic,antimutagenic,anti2leishmanial,andmolluscicidal,etc.,andhavepotentialtobedevelopedasusefulproducts.ThisreviewsummarizedwhatisknownaboutMaesasaponinsuptodateintermsoftheirchemicalstructures,structureelucidationmeth2ods,NMRcharacteristics,andbiologicalactivities.

313

ResearchprogressinestrogenreceptorEstrogenreceptor(ER),animportanttranscriptionfactorbelong2andselectiveestrogenreceptormodu2ingtothenuclearreceptorsuperfamily,playsakeyroleinrepro2lators

GUIChun2shan,SHENJian2hua,LUOXiao2min,ZHUWei2liang,SHENXu,JIANGHua2liang

ductive,cardiovascularandcentralnervoussystemsandbonetis2sue.Thus,itisakeydrugtargetforthetreatmentofosteoporosisandbreastcancer.Selectiveestrogenreceptormodulators(SERMs)arekindsofcompoundsthatexertdifferentbiologicaleffectsonERindif2ferenttissuesandcanbeusedinthetreatmentofosteoporosisandbreastcancerofpostmenopausalwomen.

oleanane2derivedaglyconcarryingdifferentacylgroupsatseveralpositionsandasinglebranchedtetrasaccharideorpentasaccharide

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