卵巢癌的早期预警和早期诊断

・３０２・　国际妇产科学杂志２０１１年８月第３８卷第４期　Ｊ　Ｉｎｔ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１１，Ｖｏ１．３８。Ｎｏ．４　・综述・　卵巢癌的早期预警和早期诊断　胡凌云综述【摘李亚里审校　要】围绝经期是卵巢癌的高发年龄。卵巢癌早期无明显临床症状，且缺乏有效诊断手段，其病死率　居于妇科肿瘤首位。基因芯片、蛋白质组学和免疫组学等研究方法已成为目前卵巢癌早期诊断研究的热点，但　尚无确切定论。因此，需要确定一种新的系统、高度敏感、特异的早期诊断卵巢癌的方法，在人群中进行早期卵　巢癌的筛查，做到早诊断、早治疗，以进一步提高患者的生活质量。　【关键词】卵巢肿瘤；早期诊断；芯片分析技术；蛋白质组学；肿瘤标记，生物学；超声检查　ＴｈｅＥａｒｌｙＳｃｒｅｅｎａｎｄ　Ｄｉａ　ｏｆＯｖａｒｉａｎ　ＱＩｎｃｅｒＨＵ三　，ＬＩＹａ—ｌｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｍ　ｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，　ｔｈｅ　ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆｔｈｅＰｅｏｐｌｅ　ｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，Ｂｅｏ＇ｉｎｇ１００８５３，Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｅｆｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ　ｉｓ　ｔｈｅ　ａｇｅ　ｏｆ　ｈｉｇｈ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ，ｂｅｃａｕｓｅ　ｔｈｅｒｅ　ａｒｅ　ｎｏ　ｏｂｖｉｏｕｓ　ｓｙｒｕｐ－　ｔｏｍｓ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ａｎｄ　ｌａｃｋ　ｏｆ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｔｏｏｌ，ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｈｉｇｈｅｓｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒｓ．　Ｇｅｎｅ　ｃｈｉｐｓ，ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｅｃｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｈａｖｅ　ｂｅｃｏｍｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｈｏｔｓｐｏｔ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ，ｂｕｔ　ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ｎｏ　ｄｅｆｉｎｉｔｅ　ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｗｅ　ｎｅｅｄ　ｔｏ　ｄｅｆｉｎｅ　ａ　ｎｅｗ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ，　ｈｉｇｈｌｙ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，ｓｏ　ｔｈａｔ　Ｃａｎ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｎ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｏｖａｒｉａｎ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ　ｎａａｌｙｔｉｃｌａ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ；Ｐｒｏｔｅｏｍｉｅｓ；Ｔｕｍｏｒ　ｍｓＴｋｅｓ，ｒ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ；Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ　（＿，　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１１，３８：３０２—３０５）　中国已逐渐进入老龄化社会．卵巢癌发病率逐　临床的标记物。　卵巢癌早期诊断的意义和途径　年上升，病死率高居妇科肿瘤之首，近年且有年轻化　趋势。因卵巢癌早期无明显的临床症状，发现时大多　已属晚期。且目前的主要筛查方法，如经阴道超声和　卵巢癌在围绝经期妇女中发病率较高，占女性　常见恶性肿瘤的２．４％～５．６％，病死率居妇科恶性肿　瘤之首。此阶段女性合并症较多，而卵巢癌早期常无　症状，晚期方表现为腹胀、腹部肿块及胃肠道症状、　肿瘤浸润或压迫症状等，发现后可进行手术、放疗或　血糖类抗原１２５（ＣＡ１２５）等均有一定局限性，因此寻　找可靠的早期诊断卵巢癌的肿瘤标记物迫在眉睫。　卵巢癌的诊治现状　卵巢癌发病率位居女性恶性肿瘤第３位，仅次　于宫颈癌及子宫内膜癌。但因其发病隐匿，早期通常　无明显症状，且易发生腹腔转移，约６０％～７０％的患　化疗，Ｉ临床预后较差。由此可见，如能在健康人群中　进行筛查，做到早诊断、早治疗，可提高卵巢癌患者　的生活质量，提高其生存率。　一者临床发现时已属Ⅲ～Ⅳ期，尽管手术、放疗和化疗　等方法不断改进，该病５年生存率仍在３０％左右。据　统计，在中国，卵巢癌每年新发病人数为１９．２万，死　亡人数却高达１１．４万ｎ］。Ｉ期卵巢癌患者的５年生　存率可高达９０％以上，大部分患者通过手术即可治愈Ｉ２］，　因此早期诊断是提高卵巢癌患者５年生存率的关　键。据统计，７７％的子宫内膜癌、５５％的乳腺癌及　、基因芯片技术　近年来，该技术应用于卵巢癌研究中，其优点是　可同时分析上千个基因的表达。因此可利用此优点　对卵巢癌患者、健康人群和良性肿瘤患者的血清或　组织进行对比，检测出差异基因。研究发现，ＤＮＡ异　常甲基化与肿瘤发生发展有着密切关系。而且不同　的肿瘤有不同的ＤＮＡ异常甲基化模式。因此基于芯　片技术的差异甲基化杂交方法将是癌症研究的新方　向。癌细胞在５．甲基胞嘧啶端的改变主要是ＤＮＡ的　８３％的宫颈癌通过相关检查可以做到早期诊断［　，但　是只有２３％的卵巢癌可早期诊断。因此，对于卵巢癌　的早期诊断仍处于研究阶段，尚无明确的可应用于　作者单位：１００８５３北京，中国人民解放军总医院妇产科　低甲基化和ＣｐＧ岛的高甲基化。基因的甲基化主要　由正常而沉默的重复序列甲基化引起．而由于癌基　国际妇产科学杂志２０１１年８月第３８卷第４期　Ｊ　Ｉｎｔ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１１，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．４　・３０３・　因的转录子活化、潜伏的转座子活化或者是染色体　的不稳定性则会导致基因的低甲基化．同时异常的　ＣｐＧ岛ＤＮＡ发生高甲基化和组蛋白的修饰，导致转　录进入非活化状态及基因沉默，这种变化很有可能　是癌症发生的早期事件，因此利用此特性可以检测　甲基化的基因。并对其进行验证。明确可否应用于临　床。有学者用此方法检测卵巢癌组织，发现在透明细　胞癌中，ＳＦＮ，ＴＭＳ１和胛１的异常甲基化频繁出现，　另外低度恶性的卵巢癌和高度恶性的卵巢癌的甲基　化有所不同。在低度恶性的卵巢癌中，发现　ＲＡＳＳＦ１Ａ。ＡＰＣ，ＧＳＴＰ１和ＭＧＭＴ出现异常的甲基化嘲，　并且发现卵巢癌患者的１号和１６号染色体着丝粒　附近，异染色质的低甲基化及重组较常见ｒ５］。国内学　者通过此法检测５例原发性上皮性卵巢癌患者癌组　织的ＤＮＡ异常甲基化位点．在５张差异甲基化杂交　芯片共筛出异常甲基化位点６２个，其中高甲基化位　点４６个．低甲基化位点１６个，基因测序后发现　ＥＧＦＬＡＭ的甲基化程度降低，提示其可能与卵巢癌　的浸润有关［６］。　ＤＮＡ的甲基化研究具有以下优点：首先，ＤＮＡ　比ＲＮＡ和蛋白质具有更好的化学稳定性，即使是低　甲基化水平也可以利用聚合酶链反应（ＰＣＲ）技术扩　增进行验证，此外试验设计只针对于单个区域的扩　增，而不是筛查整个变异的基因，这样不仅节省耗　材，同时也具有较强的针对性，最重要的一点就是取　材简单，只需血清即可满足进行临床筛查的条件。这　是目前采用的新方法，筛查出的异常甲基化的基因　是否具有良好的稳定性，还有待深入研究。另外，虽　然目前关于卵巢癌基因甲基化的研究较多．但是结　果却不一致，考虑与卵巢癌的患病群体、类型、实验　标准及设计不同有关，至今仍未明确卵巢癌的甲基　化基因或沉默基因。因此需要在今后的实验中加大　样本量。并进行实验标准的统一等，以明确差异的甲　基化基因。　ＢＲＣＡ１及ＢＲＣＡ２基因是卵巢癌的高危遗传基　因．Ｊａｚａｅｒｉ［７　３采用ｃＤＮＡ基因芯片的方法检测１８例　携带高危基因ＢＲＣＡ１及１６例携带ＢＲＣＡ２的卵巢　癌患者．结果发现１１０个差异基因．且携带ＢＲＣＡ１　基因的卵巢癌与ＡＫＴ１和ＵＢＬ１高度相关，与ＰＴＥＮ　低度相关：而携带ＢＲＣＡ２基因的卵巢癌与ＷＮＴ２和　ＳＦＲＰ４密切相关，与啪Ⅳ低度相关。此外有研究发　现ＢＲＣＡ１基因沉默与高分化卵巢癌存在强相关性，　因此认为可利用该方法对携带高危遗传基因的健康　人群进行筛查，以降低高危人群患卵巢癌的风险。但　该法的应用具有一定的局限性，筛查对象只是具有　高危因素的人群，而不是普通人群。所以其并不是最　佳筛查手段。　二、血清蛋白质组学　血清蛋白质组学是基于蛋白质组的研究，通过　相应的蛋白质分析技术，研究机体在特定状态下所　有蛋白质的表达形式，被广泛应用于肿瘤标记物的　筛选和鉴定研究中，并已显示出重要的理论价值和　广阔的Ｉ临床应用前景。Ｐｅｔｒｉｅｏｉｎ等　于２００２年通过　飞行质谱技术（ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ—ＭＳ）得到了５个差异基　因，并采用Ｃ１６疏水性蛋白芯片分析５０例卵巢癌患　者和６６例健康妇女血清中的蛋白质，建立了分析模　型，鉴别恶性卵巢肿瘤的灵敏度为１００％，特异度为　９５％。此后国内外不少学者通过不同的质谱技术筛　查卵巢癌的差异基因。俄罗斯学者使用Ｃｌｉｎｐｒｏｔ系　统建立了诊断模型，其诊断灵敏度可达到１００％　］，　李立安［ｍ］应用该系统得到２５个差异多肽峰，上调者　ｌ２个，下调者１３个。但由于卵巢癌早期症状隐匿。　发现时大多数患者已属于晚期。因此在临床研究中．　对于晚期卵巢癌的研究较多，Ｗａｎｇ等＿１　利用晚期卵　巢癌模型对ｌ１例早期卵巢癌患者进行了盲法验证，　其中９例被验证为卵巢癌．考虑虽然早期和晚期卵　巢癌的期别不同，但是生物学标记物应该相同，只是　由于其在疾病早期阶段含量低而不容易用常规方法　检测到。下一步研究可通过扩大样本量来证实晚期　卵巢癌模型是否可用于早期卵巢癌的诊断。　三、免疫学指标　卵巢癌的种类较多，研究发现每种卵巢癌所特　有的肿瘤标记物有所不同，如卵泡抑制素在黏液性　卵巢癌中表达水平最高，其次为卵巢内膜样腺癌、透　明细胞癌、鳞状细胞癌和浆液性细胞癌＿ｌ　。黏液性卵　巢癌占卵巢癌的１２％～１５％。与其他类型的卵巢上皮　癌相比，在临床上和形态学上有明显区别。有关用自　身抗体序列明确卵巢癌发病机制的生物标记物的研　究也日益成为研究热点，已发现在黏液性卵巢癌的　初期．有９种自身抗体的效价明显升高．而且免疫组　化方法验证发现其中８种均呈过度表达Ｉ１　。国外学　者将已知和卵巢癌相关的４种基因ＨＥＡ、Ｇｌｙｃｏｄｄｉｎ、　基质金属蛋白酶７（ＭＭＰ．７）和ＣＡ１２５联合进行单克　隆抗体的免疫测定来检测卵巢癌的诊断率。利用　２００例卵巢癌患者及３９６例健康人建立诊断模型，　然后对３０例经过病理确诊的卵巢癌患者进行诊断，　基于ＲＯＣ曲线分析发现对早期卵巢癌的灵敏度／特　异度为５９．０％／９９．７％到８０．５％／９６．５％，对晚期卵巢癌　国际妇产科学杂志２０１１年８月第３８卷第４期　ＪＩｎｔＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１１，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．４　诊断的灵敏度／特异度为７６．９％／９９．７％到８９．２％／　９７．２％。ＣＡ１２５已经应用于Ｉ临床诊断，但是其他指标　尚未应用。因此考虑是否可以将几种基因同时用于　卵巢癌的早期诊断Ｉ１４］。　癌症患者的免疫系统会出现Ｔ细胞及自身抗体　对相关肿瘤抗原的反应．所以检测自身抗体对确立　生物标记物具有一定的作用，同时可揭示这种特殊　的抗原在癌症的病理生理中所起的重要作用。因此，　检测自身抗体无疑也将成为早期诊断卵巢癌的一种　新方法，但是目前关于此方面的研究很少，而且是针　对于黏液性卵巢癌的．对其他种类卵巢癌的研究少　见报道。　卵巢癌的生物学指标　至目前为止．虽然研究方法较多，但仍无确定的　可应用于临床的标记物，其中Ｂ７一Ｈ４和溶血磷脂酸　（ＬＰＡ）是国内外学者较为关注的两个标记物。　一、Ｂ７－Ｈ４　Ｂ７．Ｈ４是近年来发现的Ｔ细胞共刺激分子Ｂ７　家族的新成员，其可通过抑制Ｔ细胞的增殖、细胞因　子的合成和细胞周期的进展而发挥下调Ｔ细胞免疫　功能的作用，其在卵巢癌中的表达明显增高，而在正　常卵巢组织中几乎不表达　引。因此考虑可将其作　为早期卵巢癌的一个重要的诊断标记物。人附睾蛋　白４（ＨＥ４）最初是用ｅＤＮＡ序列的方法对比分析　上皮性卵巢癌及正常卵巢组织时发现的Ｉｌ９］，Ｍｏｏｒｅ　等［∞］检测血清蛋白发现，诊断Ｉ～Ⅱ期卵巢癌灵敏度　最高的是ＨＥ４，其灵敏度可达６２．４％～８２．７％，特异度　则高达９６％。因此有学者认为，ＨＥ４对于早期卵巢　癌的诊断率较高。　二、新近发现的肿瘤标记物　血浆ｕ＇Ａ是近年发现的肿瘤标记物，其血浆浓　度在良性、恶性肿瘤中差异有统计学意义，ＬＰＡ有３　个亚型，ｍ　１，Ｕ　２和ＬＰＡ３。Ｗａｎｇ等　采用反转　录一聚合酶链反应（ＲＴ—ＰＣＲ）检测其ｍＲＮＡ水平，发　现其在卵巢癌中呈高表达，并可刺激卵巢癌细胞的　生长和转移。从而证实其可作为筛查标记物。国内学　者发现Ｉ期卵巢癌患者的血浆ＬＰＡ水平为卵巢良性　肿瘤的３倍，为健康对照组的７倍，进一步证实ｍ　作为肿瘤标记物的可靠性　ｊ。另外ＨＯＸ基因控制卵　巢上皮性肿瘤的分化。主要分布在ＨＯＸＡ基因的３　端，而其中的ＨＯＸＡ７基因是控制卵巢上皮性肿瘤的　分化亚型的主要基因，存在于ｍｉＲＮＡ一１９６上　。检测　ｍｉＲＮＡ对非小细胞肺癌［圳和乳腺癌　早期诊断的　意义已较为明确，今后，在早期诊断的基础上，可测　定分析卵巢癌基因的亚型以明确卵巢癌的发展方　向，指导临床的治疗。关于Ｌ　和ＨＯＸ基因导致卵　巢上皮性肿瘤的发病机制还需要建立适当的动物模　型和细胞模型方可得出确切结论　。这两种肿瘤标　记物是否可应用于临床进行早期卵巢癌的筛查还有　待于进一步证实。　卵巢癌的传统诊断方法　目前传统筛查或诊断卵巢癌的方法主要是血　ＣＡ１２５、彩色多普勒超声、腹腔镜检查和细胞学检查　等方法。但因为单独应用上述方法对早期卵巢癌的　诊断率不高，因此常需联合检查，这无疑增加了患者　的经济负担。　一、血ＣＡ１２５的检测　ＣＡ１２５是目前公认最佳且应用最广的卵巢癌肿　瘤标记物。ＣＡ１２５在８０％的晚期卵巢癌患者升高，但　只有５０％～６０％早期患者ＣＡ１２５升高。除此之外，单　独采用会造成假阳性率，而其他一些恶性肿瘤　ＣＡ１２５也有升高表现，如胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝　癌和肺癌，还有良性疾病，如憩室炎、肝硬化和子宫　内膜异位症等。生理条件下，如月经期或妊娠期也会　有ＣＡ１２５水平的升高　］，因此其不能单独作为早期　筛查的指标。另外ＣＡ１２５与浆液性卵巢癌密切相　关，而与黏液性等其他卵巢肿瘤则不相关　］，使其应　用具有一定的局限性。尚需进一步寻找新的卵巢癌　早期预警或者诊断的生物学指标。　二、阴道超声　阴道超声观察卵巢形态更为清晰，可在一定程　度上提示卵巢癌恶性发展程度。有研究认为，经阴道　超声检查可作为早期卵巢癌筛查的方法。目前经常　应用卵巢的形态学评分系统对卵巢癌进行评估，其　灵敏度可达９８．１％。特异度为８Ｏ．８％，阳性预测值　４０．９％，阴性预测值９９．７％，但是此评分系统无统一　规范标准，也无大样本病例对照研究明确其与其他　方法诊断价值的差别。在恶性肿瘤中，因新生血管形　成比较多，多普勒检查的搏动指数（ＰＩ）及阻力指数　（ＲＩ）检测对直径＞２　ｅｎｌ卵巢肿瘤有一定诊断意义，　但对＜２　ｃｎｌ卵巢肿瘤的筛查有效性还不明确［凹］。　此外，如发现卵巢肿物可进行腹腔镜检查。此检　查属有创，不能作为常规筛查方法。目前认为的最有　效筛查方法应达到最小阳性预测值．特异度均＞　９０％，最好是联合诊断。今后可应用目前较为先进的　液体芯片一飞行时间质谱技术，对血清及组织标本　国际妇产科学杂志２０１１年８月第３８卷第４期　Ｊ　Ｉｎｔ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１１，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．４　・３０５・　进行蛋白质组学研究及生物信息学分析，识别和提　取新的生物标记物谱。此外，肿瘤发生后，人体免疫　系统也会发生变化。因此可应用流式细胞术检测外　周血中各亚群免疫细胞的数量及指标。建立卵巢癌　免疫状态的早期预警指标。并针对性选择Ｉ临床敏感　的影像学诊断方法、病理、检验及临床资料建立集成　的、相对特异的肿瘤预警指标体系，进而提高卵巢癌　的预警和早期诊断水平。　参考文　献　赵霞，钟茜．卵巢癌早期筛查的争议与展望［ｊ］．西部医学，　２００９，２１（１）：１—２．　［２］　Ｃｏｌｏｍｂｏ　Ｎ，Ｖａｎ　Ｇｏｒｐ　Ｔ，Ｐａｒｍａ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ　Ｒｅｖ　Ｏｎｃｏｌ　Ｈｅｍａｔｏｌ，２００６，６０（２）：１５９－１７９．　［３］　Ｔａｙｌｏｒ　ＤＤ，Ｇｅｒｃｅｌ－Ｔａｙｌｏｒ　Ｃ，Ｐａｒｋｅｒ　ＬＰ．Ｐａｔｉｅｎｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｔｕｍｏｒ—　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｓ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｆｏｒ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌ，２００９，１ｌ５（２）：ｌ１２—１２０．　［４］　Ｍａｋａｒｌａ　ＰＢ，Ｓａｂｏｏｒｉａｎ　ＭＨ，Ａｓｈｆａｑ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙ—　ｌａｔｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆｏｖａｒｉａｎ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００５，ｌ１（１５）：５３６５－５３６９．　［５］　ＢａｒｔｏｎＣＡ，ＨａｃｋｅｒＮＦ，Ｃｌａｒｋ　ＳＪ，ｅｔ　ａ１．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｃｈａｎｇｅｓｉｎ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔ—　ｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ，２００８，１０９（１）：１２９－１３９．　［６］　谷晓鸿，宋雁．吴乃文．差异甲基化杂交在发现卵巢癌相关基因　中的应用［Ｊ］．中国妇幼保健，２００９，２４（１１）：１５４２—１５４３．　［７　Ｊａｚａｅｒｉ　Ａ　Ａ．Ｍｏｌｅｃｕｌｒａ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎ－　ｃｅｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｔｈｉｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２００９，３（２）：１５ｌ－１５６．　［８］　Ｐｅｔｒｉｅｏｉｎ　ＥＦ，Ａｒｄｅｋａｎｉ　ＡＭ，Ｈｉｔｔ　ＢＡ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｏｍｉｅ　Ｐａｔ・　ｔｅｒｎｓ　ｉｎ　ｓｅｌｌｌｍ　ｔｏ　ｉｄｅｎｔｉｆｙ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０ｏ２，３５９　（９３０６）：５７２—５７７．　［９］　Ｚｉｇａｎｓｈｉｎ　ＲＫｈ，Ａｌｅｋｓｅｅｖ　ＤＧ，Ａｒａｐｉｄｉ　ＧＰ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　ｐｒｏｔｅｏｍｅ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｆｏｒ　ｏｖａｔｉｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｕｓｉｎｇ　ＣｌｉｎＰｒｏｔ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｂｅａｄ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ａｎｄ　ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ—ｍａｓｓ－ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ　Ｋｈｉｍ，　２０ｏ８，５４（４）：４０８－４１９．　［１Ｏ］　李立安．利用血清多肽图筛选卵巢癌血清标记物［Ｄ］．北京：解　放军总医院军医进修学院。２００９．　Ｗａｎｇ　Ｊ，Ｚｈａｎｇ　Ｘ，Ｇｅ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ—ｓｔａｇｅ　ａｎｄ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２００８，１　１　１　（１）：１ｌｌ—ｌ１９．　１２］　陈芳芳，王轶楠。汪丽．血清卵泡抑素水平检测用于卵巢癌诊断　的研究［Ｊ］．中国实验诊断学，２０１０，１４（２）：２０７—２０９．　［１３］　Ｔａｎｇ　Ｌ，Ｙａｎｇ　Ｊ，Ｎｇ　ＳＫ，ｅｔ　ａ１．Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｔｏ　ｉｄｅｎｔｉｆｙ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｋｅｙ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｍｕｃｉｎｏｕｓ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２０１０，４６（１）：１７０－１７９．　［１４］　Ｈａｖｒｉｌｅｓｋｙ　Ｉ３，Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ　ＣＭ，Ｒｕｂａｔｔ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｐａｎｅｌｓ　ｆｏｒ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ｏｖａｒｉｎａ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｏｎｉ—　ｔｏｔｉｎｇ　ｆｏｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２００８，１１０（３）：　３７４—３８２．　［１５］　Ｓａｌｃｅｄａ　Ｓ，Ｔａｎｇ　Ｔ，Ｋｒｎｅｔ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｂ７一Ｈ４　ｉｓ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ａｎｄ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｌｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，２００５，３０６（１）：　１２８—１４１．　［１６］　Ｃｈｅｎｇ　Ｌ，Ｊｉａｎｇ　Ｊ，Ｇａｏ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｂ７－Ｈ４　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｔｕｍｏｒｉ－　ｇｅｎｅｓｉｓｉｎ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　ＪＧｙｎｅｃｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１９（９）：　１４８１—１４８６．　［１７］　Ｓｉｍｏｎ　Ｉ，Ｋａｔｓａｒｏｓ　Ｄ，Ｒｉｇａｎｈ　ｄｅ　ｌａ　Ｌｏｎｇｒａｉｓ　Ｉ，ｅｔ　１ａ．Ｂ７一Ｈ４　ｉｓ　ｏｖｅｒ—　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ－ｓｔａｇｅ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｉｓ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ＣＡ１２５　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌ，２００７，１０６（２）：３３４－３４１．　［１８］　Ｓｉｍｏｎ　Ｉ，Ｌｉｕ　Ｙ，Ｋｒａｌｌ　ＫＬ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｏｖｅｌ　ｓｅｒｕｍ　ｍａｒｋｅｒｓ　Ｂ７一Ｈ４，Ｓｐｏｎｄｉｎ　２，ａｎｄ　ＤｃＲ３　ｆｏｒ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｅａｒｌｙ　ｄｅｆｌａｔｉｏｎ　０ｆｏｗ￣ｉａｌｌ　ｃｍａｃ￣［Ｊ］．　Ｏｎｃｏｌ，２００７，１０６（１）：１１２－１１８．　［１９］　Ａｎｄｅｒｓｅｎ　ＭＲ，Ｇｏｆｆ　ＢＡ，Ｌｏｗｅ　ＫＡ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅ　ｏｆ　ａ　Ｓｙｍｐｔｏｍ　Ｉｎｄｅｘ，　ＣＡ１２５，ａｎｄ　ＨＥ４　ｔｏ　ｐｒｅｄｉｃｔ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，　２０１０，１１６（３）：３７８－３８３．　［２０］　Ｍｏｏｒｅ　ＲＧ，Ｂｒｏｗｎ　ＡＫ，Ｍｉｌｌｅｒ　ＭＣ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｎｏｖｅｌ　ｔｕｍｏｒ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆｒ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｐｅｌｖｉｃｍａｓｓ［Ｊ］．ＧｙｎｅｅｏｌＯｎｃｏｌ，２００８，１０８（２）：４０２－４０８．　［２１］　Ｗａｎｇ　Ｐ，Ｗｕ　Ｘ，Ｃｈｅｎ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｌｙ８ｏｐｈｏ。Ｐｈ８ｔｉｄｉｃ　ａｃｉｄ（Ｉ。ＰＡ）　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｔｈｅｉｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｉｎ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｏｖａｒｉｎａ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ［１］．ＧｙｎｅｅｏｌＯｎｃｏｌ，２００７，１０４（３）：７１４—７２０．　［２２］　孟燕．卵巢癌患者血浆溶血磷脂酸的检测及ｌ临床应用价值研究　［Ｄ］．济南：山东大学，２００６．　［２３］　Ｙｅｋｔａ　Ｓ，Ｔａｂｉｎ　ＣＪ，Ｂａｒｔｅｌ　ＤＰ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｈｏｘ　ｎｅｔｗｏｒｋ：ａｌｌ　ａｐｐａｒｅｎｔ　ｌｉｎｋ　ｔｏ　ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｇｅｎｅｔ，２００８，９　（１０）：７８９—７９６．　［２４］　Ｙｕ　ＳＬ，Ｃｈｅｎ　ＨＹ，Ｃｈａｎｇ　ＧＣ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ　ｓｉｇｎａｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ　ｒｅｌａｐｓｅｉｎｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２００８，１３（１）：　４８—５７．　［２５］　Ｆｏｅｋｅｎｓ　ＪＡ，Ｓｉｅｕｗｅｒｔｓ　ＡＭ，Ｓｍｉｄ　Ｍ，ｅｔ　１ａ．Ｆｏｕｒ　ｍｉＲＮＡｓ　ａｓｓｏｅｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｏｆ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ，ｅｓｔｏｒｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ。　２００８，１０５（３５）：１３０２１—１３０２６．　［２６］　Ｍｅｚｚａｎｚａｎｉｅａ　Ｄ，Ｂａｇｎｏｌｉ　Ｍ，Ｄｅ　Ｃｅｃｃｏ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｉｎ　ｏｖａｒｉｎａ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉｌａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　［Ｊ］．Ｉｎｔ　ＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１０，４２（８）：１２６２—１２７２．　［２７］　栾晓蕊．卵巢癌癌早期诊断的血清肿瘤标记物研究进展［Ｊ］．国　际妇产科学杂志，２００９，３６（６）：４５８－４６１．　［２８］　Ｖａｎ　Ａｌｔｅｎａ　ＡＭ，ｄｅ　Ｈｕｌｌｕ　ＪＡ，Ｍａｓｓｕｇｅｒ　ＬＦ．ＣＡ　１２５　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｓｅｒｕｍ　ＣＡ　１２５　ｉｎ　ｏｖａｒｉｎａ　ｔｕｍｏｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌ，２００７，１０７（２）：３５５—３５６．　［２９］　Ｔｅｓｔａ　ＡＣ，Ａｊｏｓｓａ　Ｓ，Ｆｅｒｒｎａｄｉｎａ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏｅｓ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｒｅｅ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ　ｐｏｗｅｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ　ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ　ｈａｖｅ　ａ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｐｅｌｖｉｃ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ？Ａ　ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．　ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２００５，２６（１）：６７－７２．　（收稿日期：２０１０—０８—０３）　［本文编辑李淑杰］