人羊膜上皮细胞改善器官纤维化的研究进展

等严重影响。因｝，探究有效的抗纤维化方案意义重大。近年来，细胞替代治疗在抗器官纤维化方面显示出巨大潜力$人羊膜上

皮细胞（hAECs）作为细胞替代治疗的理想细胞，在抗纤维化方面取得较多进展$该文对hAECs的生物学特性及其在心、肺、肝脏 中抗纤维化的研究进展进行了综述$［关键词］人羊膜上皮细胞；器官纤维化；细胞替代治疗；综述DOI：10. 3969/j. issn. 1009-5519. 2021. 07. 014

中图法分类号:R318文献标识码:A文章编号：1009-5519（2021）07-1126-05

人体组织器官在不利因素下发生损伤时，会激发 自身保护机制，启动胶原纤维修复、填充受损部位，使 结构及功能初步恢复（1）。病理状态下或有害刺激持 续存在时，炎症、组织重塑和修复过程将不受机体稳

异黏附法分离hAECs进行培养，并鉴定细胞表面标 志物及相关基因，发现hAECs存有维持干细胞分化 能力的关键基因及胚胎干细胞标志物，如OCT-4、

NANOG、 SOX-2、 SSEA-3、 SSEA-4、 TRA1-60、 TRA1-81，证明了 hAECs的胚胎干细胞特性#实验

态调控，引发细胞外基质（ECM）生成和降解失衡，最 终演变为难以调控的、以纤维组织增生为主的过程， 即器官纤维化2。心、肺、肝等重要器官发生纤维化 时若未得到及时有效的治疗，将造成器官硬化或器官

进一步对hAECs的可塑性进行了探究，证实了

hAECs具有向不同胚层细胞分化的能力，可以分化为

肝细胞、心肌细胞、肺泡上皮细胞、神经细胞等#更重要的是，hAECs不表达端粒酶基因，其DNA 染色体末端因失去端粒酶保护发生短缩，使DNA复 制过程中断，细胞增殖受阻，具有非致瘤性8。

YANG等凹采用无血清hAECs分离和培养方法，分

衰竭，危害人类生理、心理健康，甚至危及生命#目 前,器官移植是器官纤维化终末阶段成效最显著的临 床方案，但由于供体稀缺、存活率低、费用高昂、移植 后发生排斥及感染风险高等问题3 ,并不能使大多数 患者受益,故亟须寻找其他疗效更显著、应用更安全、

别在非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠体

操作更简单的治疗方案#近年来，研究发现，将具有 内静脉注射低或高剂量hAECs，并载入B16-F10细胞 （促进肿瘤发生）后，对致瘤性问题进行连续4个月的 观察，结果示无论低或高剂量hAECs注射，均未导致

干细胞特性的细胞移植到纤维化的器官中，可以修复 因过度纤维组织增生破坏的器官结构和功能#人羊 膜上皮细胞（hAECs）具有可塑性、多能干细胞特性、

肿瘤发生#非致瘤性、低免疫原性等优点，解决了传统干细胞移 植带来的安全及伦理难题，成为当前细胞替代治疗器 胎儿在母体内孕育而未发生免疫排斥反应，很大 程度上与羊膜参与构成的免疫屏障有关。李娟™研 究表明，羊膜具有低免疫原性，其对34例角膜溃疡患 者实施羊膜移植手术，术后均未发生明显的排斥反

官纤维化的研究热点#1 hAECs的来源及特性羊膜由上皮层、基底层和间质层组建，是位于胎

盘胎膜最内层，厚度0. 02〜0. 50 mm的半透明膜⑷。 囊胚在胚胎发育5〜6 d嵌入子宫并分化为上、下胚

应。SAKURAGAWA等（11）发现，hAECs在使用诱 发细胞表面抗原表达的+-干扰素处理3 d后，未出现 任何类型的表面抗原表达增加# INSAUSTI等（12）发

层，约第8天在上胚层近滋养层侧出现羊膜腔，

hAECs单层排列于腔侧背面的上皮层，故hAECs由

现,hAECs能够持续性表达非经典的人白细胞抗原-

G（HLA-G），该抗原通常表达于免疫赦免器官，如睾

多能性上胚层分化而来［5］„由于hAECs发生先于原 肠胚，即器官分化前，而且羊膜腔阻碍了器官形成信 丸、卵巢、胚胎细胞#由此可见,hAECs具备安全、可 靠移植的免疫学特性，即低免疫原性#此外,hAECs还具有旁分泌功能，分泌多种类型

号作用于hAECs，故推测其存留较多干细胞特质，具 有可塑性6 #足月剖宫产后的遗弃胎盘是hAECs理

的生长因子、趋化因子、血管紧张素（ANG）、白细胞介 素（IL）及纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）,参与人体免想的细胞源泉,2005年MIKI等7运用酶消化法和差

% 基金项目：国家自然科学基金地区科学基金项目（81660061）；国家自然科学基金青年科学基金项目（31701287）#! 通信作者，E-mail： chenghu82@ybu. edu. cn#现代医药卫 & 2021 年4 月第 37*第7 + JMod MedHealth, April 2021 Vol. 37,N。. 7-1127 -疫调节、抗炎、抗纤维化及细胞增殖、迁移和凋亡等过 大量能够刺激血管新生和内皮细胞增殖的细胞因子， 但是并不能确定是哪些因子起到治疗纤维化的作用。 值得注意的是,hAECs产生的细胞因子在移植1周后 表达明显下降。因此，如何优化hAECs的旁分泌特 性及提高细胞因子的持续时间，将是下一步研究的重

程，可能在抗器官纤维化过程中发挥关键作用#2 hAECs抗器官纤维化的临床前研究2. 1心肌纤维化(MF) MF是缺血缺氧、代谢紊乱、

微生物、毒物等危险要素侵害心肌细胞引起的胶原网

络重构(14)。MF常见于高血压、心肌梗死(MI)发生 点问题。后，纤维组织增生，心肌和血管壁结构重塑，造成心室 弹性及顺应性降低、兴奋-收缩耦联异常、心脏射血及 充盈受限，引发恶性心律失常和心力衰竭，增加心源 性猝死的风险(1516)。目前，以血管紧张素转换酶抑制 剂(ACEI)为代表的肾素-血管紧张素-醛固酮系统

2.2 肺纤维化(PF) PF是肺血管内皮或肺泡上皮 细胞反复损伤导致进行性炎性反应、肺组织弥漫性重 构及不可逆瘢痕形成的结果，可以造成肺组织硬化, 弹性及顺应性下降，肺泡获氧能力下降，甚至是呼吸 衰竭［20］。毗非尼酮、尼达尼布等药物治疗只能减轻症

(RA AS)抑制剂，以及钙通道阻滞剂、-受体拮抗剂、

他汀类药物，虽然能通过治疗引起(或促进)纤维化的

潜在心血管疾病，改善心室重塑，但并不能逆转MF 本身(15)。近年来,hAECs在心血管疾病方面的研究

中取得较多进展，为治疗MF带来希望#早在2005年，MIKI等⑺就提出hAECs具有胚

胎干细胞特性，可以在体外诱导条件下向中胚层的心

肌细胞分化#随后，张路等(17)在添加了 5-氮杂胞7和 抗坏血酸盐的培养基中，对hAECs进行体外诱导12

d,分化后的细胞用逆转录-聚合酶链式反应(RT-

PCR)检测到心脏发育相关的转录因子Nkx-2. 5、GA- TA-4,而未检测到心肌特异性可收缩蛋白基因

MHC,说明在体外诱导条件下hAECs可以分化为心

肌样细胞,但这些细胞尚不具备成熟心肌细胞的收缩

功能。2012年，临床首次对hAECs在体内分化为心

肌样细胞进行报道。FANG等(18)利用液氮对大鼠左 心室进行冷冻损伤，模拟MI发生，用CM-Dil标记

hAECs并注射到梗死区，4周后在坏死区域及周围通

过荧光显微镜追踪到CM-Dil和MHC共表达的细 胞，这些细胞经过免疫印迹分析.RT-PCR技术，检测 心 脏 特 异 性

物 MHC a-SMA 、 钙 INkx-2. 5.GATA-4的表达，且数量均高于生理盐水

组，说明hAECs在体内向心肌样细胞分化，且表达与 心肌细胞收缩功能相关的蛋白。同时正电子发射计 算机断层扫描(PET-CT)结果示梗死面积减少，超声 心动图示左室扩张减轻、射血分数提高，提示受损心 脏功能得到改善。重要的是，该实验发现hAECs可

改善MI的获益情况，能与脐带血和脂肪源间充质干

细胞组相媲美#由此可见,hAECs移植后能够缩小 MI 引 的 维化面 、 改善心 室 、 心 能!是细胞替代治疗MF的理想细胞资源#hAECs分化后的心肌样细胞，虽然具有心肌细胞

的结构和功能，但是移植后在受损组织微环境中存活

率极低，仅检测到3%［18］，故推测hAECs取得移植治 疗成效的关键并不是依靠其可塑性# SONG等(19)认 为，相比数量较少的心肌样细胞，hAECs旁分泌产生

的细胞因子可能在修复受损心肌过程中的作用更显

著。该团队虽然在MI模型的坏死区及周围，检测到

状，不能延缓PF的发展，也无法提高生存率，致使许 多患者仍会进展到终末期博来霉素(BLM)是临床上常用的抗肿瘤药物，用 药后增加体内促纤维化因子的表达，造成肺组织内

ECM蛋白沉积，诱发肺部炎症及纤维化，导致肺损伤

和肺功能下降# MOODLEY等閃〕利用鼻内给予

BLM,诱导SCID小鼠发生PF,构建肺损伤模型，将小

气道生长培养基中的hAECs经尾静脉植入模型鼠体 内，检测到大量NKx2. 1和SPs在肺损伤处聚集#已

知NKx2. 1是肺发育早期标志物，参与肺分支、％型

肺泡上皮细胞形成；SPs是表面活性蛋白,能够有利于 降低肺泡表面张力。此外，超微结构检查显示，分化 后的细胞含有典型的％型肺泡上皮细胞板层体#这

些结果表明，经静脉移植的hAECs可以归巢到肺组

织并分化为％型肺泡上皮样细胞#实验进一步发现, 小鼠经BLM处理后IL1、IL2、IL6、肿瘤生长因子

(TGF)(、肿瘤坏死因子(TNF)a、基质金属蛋白酶抑

制剂1 (TIMP-1)、TIMP-2及胶原蛋白表达增加，但

在hAECs注射后这些指标均有明显降低，肺损伤和

PF得到改善。因此，注射hAECs能够减轻肺部炎症

及纤维化，改善肺泡获氧能力#HE等旳通过荟萃PubMed和EMBASE关于

“hAECs移植治疗BLM所致PF”的临床前研究，提

出hAECs减轻PF可能是细胞归巢、细胞分化及免疫

调节作用的结果#具有肺上皮表型的hAECs通过归 巢至受损部位和转分化为％型肺泡上皮细胞，引起内

源性肺组织再生，使TGF(等促纤维化因子减少，纤 维化面积缩才、。另一方面,hAECs通过旁分泌机制改 变宿主的免疫微环境，引起免疫调节作用，使促炎、促

纤维化因子表达减少，改善PF的治疗效果#

2.3肝纤维化(HF) HF是由酗酒、病毒感染、毒性 物质或代谢产物沉积等原因引起的慢性肝损伤，也是 多种肝脏疾病共同的终末期结局再生能力较强

的肝组织在反复损伤的状态下，自我修复能力被削

弱，引起ECM蛋白沉积，假小叶形成，导致肝功能减 退和门静脉高压症等肝硬化表现，最终演变为肝癌、 肝衰竭。肝星状细胞(HSC)和Kupffer细胞对启 动和推进HF至关重要# HSC能够活化肌成纤维细

-1128 -现代医药卫 & 2021 年4 月第 37*第 7+ J Mod Med Health, April 2021, Vol. 37, No. 7胞，分泌ECM蛋白和促纤维化因子，加速纤维组织增 访,评估静脉注射hAECs的安全性和耐受性#这是 首次在成人应用hAECs治疗HF的试验，尽管随访

殖;肝Kupffer细胞和单核细胞具有介导免疫损伤和 吞噬清除能力，在慢性肝损伤期间持续向M2型极

结果尚未统计，但必将为2期和3期临床试验开辟道

化,促使纤维化持续发展（5）。因此，调节HSC数量和 巨噬细胞表型可能限制HF的发展。尽管如此，对于 许多发展为肝硬化终末期的患者而言，除了肝移植

路。以上研究，预示着hAECs将在未来数年取得更 大进展，并成功用于临床治疗#外，尚缺乏有效的治疗方法。虽然这类手术已经非常 成熟,但是手术难度系数高、供体数量少、移植后反应 多等问题限制了其临床应用#过去10年的临床前研

4 hAECs移植治疗的新策略尽管细胞替代治疗在抗器官纤维化方面应用前 景广阔，但是干细胞移植的存活率很低，严重限制其 临床应用# hAECs经循环进入体内，将归巢至肺和 肝，极少迁移到心脏，移植效率非常差6 #心肌内注

究结果显示，hAECs用于治疗肝脏疾病具有潜力和优 势，有望代替器官移植成为终末期肝病患者的更优 射hAECs可提高其存活率，却也只有3%［18］，可见

选择（6）。经证实，hAECs在体内外均可分化为多种类型的 肝组织细胞［27］，包含肝细胞、HSC、胆管细胞及肝窦内 皮细胞等，分化后细胞表达清蛋白、谷氨酰胺合成酶

及细胞色素酶等基因，并表现出合成与分泌清蛋白、 储存糖原、促进物质代谢等成熟肝细胞的功能#此

外，对四氯化碳诱导的HF模型进行研究，将hAECs 经脾注射后，免疫组织化学显示纤维结节及条索状改 变明显减少，TGF（1表达水平下降，血清谷氨酰胺合 成酶降低，清蛋白增多，证明hAECs具有抑制纤维组 织生成、减少肝内纤维化面积、改善肝功能的治疗作 用「时#KUK等（9）向非酒精性脂肪肝模型体内注射 hAECs的条件培养基，结果显示，HF面积、HSC及巨

噬细胞数量均减少，衰减的肝功能得到改善# hAECs

的条件培养基与hAECs具有相似的治疗效果，说明 其中必然存在某些物质能改善脏器功能、减轻纤维

化，而这些物质很可能是hAECs旁分泌产生的#这 预示更经济、更简单、更安全的无细胞治疗将成为热 门研究领域。此外，具体是何种物质、以何种途径参 与器官纤维化的治疗，仍需要进一步研究#3 hAECs抗器官纤维化的临床研究近年来,hAECs治疗器官纤维化的研究已经进展

到临床试验阶段#第1次临床实验在6例支气管发

育不良的早产儿身上进行，目的是观察hAECs移植

后的安全性和有效性的。 在2018例 患 !年的报告中显示 在 细 胞 ，接植

hAECs 6 1 例 过程中发生了急性心肺不良反应，改变细胞移植方法 后，其余受试者均未见急性反应事件（0）。在后来2年 的随访期间，患儿没有发生与细胞移植相关的不良后 果，呼吸功能也得到了改善（1）。由此可见，hAECs移 植治疗十分安全，且具有一定程度的治疗效果#近

期，24例支气管发育不良的早产儿接受了新的多中心 剂量递增试验，正在进行安全性评估和细胞因子检

测，结果预计在2022年公布目前，LIM等3正 在进行第一阶段的试点研究，12例肝硬化代偿期的患

者经静脉注射同种异体hAECs，之后对患者的标准肝 脏检查、瞬时弹性成像和肝脏超声结果进行长期随 hAECs等干细胞移植后很难存活，寻找提高存活率的

方法尤为重要。据报道，对干细胞进行缺氧缺血模

拟、细胞微型包囊技术、基因改造及组织工程等移植 前处理，可提高移植后存活率例如，具有抗炎、抗 氧化、抗纤维化及抗细胞凋亡作用的抗衰老基因，转

染至干细胞后，能显著提高移植细胞的存活率及治疗 效果。向心力衰竭模型大鼠体内，注射转染了重组慢

病毒介导的抗衰老基因（kloth。基因）的骨髓间充质 干细胞，可使细胞的存活率及旁分泌特性升高，进一 步提升其对MF的治疗效果（5）。因此，klotho基因转

染hAECs可能成为未来hAECs抗器官纤维化的新 方案。hAECs的旁分泌作用是移植治疗器官纤维化的

主要机制之一。外泌体（Exo）是hAECs分泌形成的 胞外囊泡，同样具有促进成纤维细胞增殖、血管重建、 抑制瘢痕形成等彳复作用，成为细胞移植的新途

径（6）。其中，TAN等用BLM构建肺损伤模型，发

现hAECs-Exo能增强巨噬细胞的吞噬能力，抑制T 细胞增殖，发挥减少肺部炎症、纤维化及促进内源性

肺修复的作用。此外，hAECs-Exo已经证实能够减轻 肝脏疾病的严重程度目前，虽然缺乏hAECs- Exo对心脏疾病的研究，但是多种干细胞Exo已表现

出对心脏的保护作用（8］，提示hAECs-Exo有治疗心 脏疾病的潜力，是抗器官纤维化的新策略。5小 结器官纤维化是各种器官和组织受到持续性损伤 刺激后，炎症、组织重塑和修复过程在受损部位反复 发生的最终结果。当前的治疗措施存在许多弊端和 隐患，寻找安全有效的治疗方案意义深远。羊膜作为 妊娠后废弃物，来源广泛，取材便利，符合伦理，已经 成功用于治疗眼病、皮肤病等临床患者# hAECs位于 羊膜上皮层，其可塑性、非致瘤性、低免疫原性及旁分

泌特性用于细胞移植更具优势#近年来，已经开展的 大量关于hAECs临床前研究，证明了 hAECs抗器官

纤维化的作用，而相关后续临床研究也正在开展#hAECs通过细胞归巢、细胞分化及旁分泌机制,

达到治疗器官纤维化的作用。值得注意的是，hAECs 分化而来的细胞在改善 官 维化过程中 非

现代医药卫& 2021 年4 月第 37*第7 + JMod MedHealth,April 2021,Vol.37,No.7-1129 -核心地位，而hAECs旁分泌引起的免疫调节作用可

M etal2Amnioticmembrane-derivedstemcels:immunomodula-

能是至关重要的# hAECs通过改变内环境中部分细 胞因子的表达，进而减弱肌成纤维细胞的激活，抑制

torypropertiesandpotentialclinicalapplication(J)2Stem Cels Cloning 2014 7:53-632(13) FAVARON P O!CARVALHO R C!BORGHESIJ!etal2The

单核细胞/巨噬细胞的募集，促进巨噬细胞向修复表

型的极化，诱导调节性T细胞分化及调节MMPs/

TIMPs等，抑制ECM蛋白沉积，逆转纤维化#另外， hAECs的条件培养基和Exo等衍生产物也具有减轻

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纤维化的效应，成为细胞替代治疗新的途径# klotho

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系统及内环境的完全模拟，若想将hAECs疗法应用 于临床仍需考虑许多问题#例如,hAECs植入人体后 能否存活，是否可以发挥生物学效应；存活率低，如何 优化储存及提高存活时间；体外传代过程中如何高效 扩增并维持细胞特性；细胞移植时的方式、途径、时

机、数量如何选择；如何有效优化hAECs的特性或提 取hAECs的关键分泌物等。虽然,hAECs的临床应 用存在许多尚未解决的难题，但相信未来临床会陆续

攻克这些问题，并成功将hAECs应用于临床治疗#参考文献(I)

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代医疗保健系统中，护工被视为必不可少的部分，甚至被称为医疗体系的支柱。D外大多D家已经建b了比较成熟的护工培训体 系，该文从法律法规、培训机构、培训师资及培训人员的准入、培训内容、资格认证等方面，对具有代表性的D家进行述评，以期对

我D护工行业的发展提出建议与启示$［关键词］D外；护工；培训；综述DOI：10. 3969/j. issn. 1009-5519. 2021. 07. 015

中图法分类号：R47文章编号：1009-5519（2021）07-1130-05 文献标识码:A全球人口正在迅速增长，老年人则成为许多国家 中增长率最高的群体。据联合国人口基金显示，2012

工包括无证辅助人员（UAP）和经认证的护理助理

（CNA）5］。澳大利亚的护工称为护理助理［7］。日本

年，60岁及以上人口为& 1亿，占全球人口的

11. 5%，预计2050年将达到20亿，占全球人口的

的护工称为介护。在我国，习惯称之为护工，在本文 以下内容中将统称为“护工”。目前，日本、英国、美

22%［12］。人口老龄化、预期寿命稳步增长、患一种或 国、德国、澳大利亚等国家，在护工培训方面有较为科

多种慢性病的老年人不断增加3 ,给医疗保健系统带 来了重大影响#为了提供更加公平、方便、有效且高 效的卫生保健服务，改变其传统模式，支持专业人员 把更多的时间用在患者直接护理活动中4#因此，护

学的经验，并根据其法律法规对护工的培训机构、师 资、参训人员的准入及资格认证有严格的要求#2日 本日本自20世纪70年代已迈入老龄化社会#截 至2019年，65岁及以上老年人占人口总数的比例高 达28.4%归。2015年，日本的护工大约有120万，其

工在卫生保健系统中起到关键性的作用。目前，国外 护工队伍建设体系已相对完善，而我国现阶段的护工

队伍尚待进一步建设和发展#本文对国外具有代表 增长速度严重落后于老年人口的增长速度。预计到

2025年，其养老护理人口的缺口将高达30万（］。为

性国家的护工培养体系进行述评，以为我国护工行业 的培训提出启示及参考依据。应对人口老龄化，日本政府高度重视法律法规对护工 队伍的建设，先后颁布了 一系列促进护工行业专业

1国外护工培训体系现状在国外，各个国家（地区）对护工的描述及分类不 尽相同（］,最常用的称呼是护理助理#在加拿大，护 工被称为非正规照护提供者（UCPs）,UCPs分为助 理、护士助理、个人支持员或护士助手6。美国的护

化、规范化、稳定发展的法律法规，并建立了分层培养 的培训体系。2.1完善的法律法规1963年，《老人福利法》首次 提出应对老龄化+987年，颁布《社会福祉士及介护福

% 基金项目：云南省社会科学院哲学社会科学规划项目（YB2018074）#!通信作者，E-mail：yanfenl998@hotmail. com。