第２４卷第１期 中国药物化学杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏ１．２４ Ｎｏ．１ Ｐ．８２ Ｒ出．２０１４ Ｓｕｍ １１７ ２０１４年２月总１１７期 文章编号：１００５—０１０８（２０１４）０１—００８２—０１ ，’’’’’’’’、 ２新药信息： Ｉｌ。ｌ‘ｌ‘Ｉ 阿法替尼【ａｆａｔｉｎｉｂ） 阿法替尼（ａｆａｔｉｎｉｂ）是由Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ制药 公司开发的一种酪氨酸激酶（ＴＫ）的不可逆抑制剂，于 ２０１３年７月１２ Ｆｔ获得美国ＦＤＡ批准在美国上市 ，商 品名为Ｇｉｌｏｔｒｉｆ。该药为片剂，用于治疗伴有表皮生长因 子受体（ＥＧＦＲ）外显子ｌ９缺失或外显子２１（Ｌ８５８Ｒ）替代 突变的转移性非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ），该药对ＨＥＲ２阳 性的晚期乳腺癌患者也有效。 阿法替尼的中文化学名称：Ｎ－［４－（３－氯４－氟苯基氨 基）一７－［［３（ ）－四氢－３－呋喃基］氧基］－６－喹唑啉基］４．二 甲基氨基－２一丁烯酰胺；英文化学名称：Ｎ－［４－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４一 ｌｆｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）－７一［ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ一３（Ｓ）一ｙｌｏｘｙ］ｑｕｉｎａ－ ｚｏｌｉｎ－６一ｙ１］－４－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－２（Ｅ）一ｂｕｔｅｎａｍｉｄｅ；分子式： ｃ２４Ｈ２５ＣＩＦＮ５Ｏ３；分子量：４８５．９３８；ＣＡＳ登记号：４３９０８１— １８－２ Ｈ３Ｃ、 三 文献［２—３］对阿法替尼的合成路线进行了报道。其 中关键中间体氨基喹唑啉化合物１是由４一（３－氯４．氟苯 基氨基）－７一氟＿６一硝基喹唑啉（２）与３（ ）一羟基四氢呋喃 （３）在叔丁醇钾的作用下经缩合反应得到四氢呋喃氧喹 唑啉化合物（４），４经催化氢化得到中间体１；中间体１经 酰胺化和取代反应得到阿法替尼。具体合成路线如下所示。 Ｆ 。 ＨＮＡ％／＇￣Ｃ１ 三。 Ｏ２Ｎ Ｆ ２ ４ Ｒ 八 ＼ ＯＨ 一 Ｍｅ２ＮＨ ｌ １１ ＯＢｒ Ｉ厂———、 、ａｆａｔｉｎｉｂ－ ■＿＿＿＿＿＿一 ｍ、＿・－＿＿－・ Ｈ３ｃ、 丫ｏＥ ＣＨ３ ＯＥｔ ＣＤＩ ／，————＼ Ｉ、 ａｆａｔｉｎｉｂ Ｉ ■＿＿＿＿＿＿＿＿—， 研究显示，ＮＳＣＬＣ患者存在ＥＧＦＲ突变，其中有９０％ 的病例伴外显子１９缺失或外显子２１（Ｌ８５８Ｒ）替代突变中 的一种。因此，阻断ＥＧＦＲ可以抑制肿瘤的生长。阿法替 尼能不可逆的与ＥＧＦＲ—ＨＥＲ２酪氨酸激酶结合，抑制酪氨 酸激酶活性，进而阻断ＥＧＦＲ—ＨＥＲ２介导的肿瘤细胞信号 传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞凋亡。 项针对阿法替尼、培美曲塞和顺铂的临床试验结果 显示 ，对于伴有ＥＧＦＲ突变的ｍｂ期或Ⅳ期肺癌患者， 阿法替尼在无进展生存期（ＰＦＳ）方面具有优势。接受阿 法替尼治疗的患者在没有出现肿瘤增长的情况下其存活 时间约为１ １．１个月，而接受化疗（培美曲塞／顺铂治疗）的 患者，其无进展生存期约为６．９个月。值得重视的是，伴 有最常见的ＥＧＦＲ突变的ＮＳＣＬＣ患者，在接受阿法替尼 治疗后的ＰＦＳ为１３．６个月，而对照组ＰＦＳ则为６．９个月。 阿法替尼最常见的不良反应主要是腹泻、皮疹和甲床炎症 （甲沟炎）。这些不良反应也是ＥＧＦＲ受到抑制后可以预 见到的不良事件，而且与之前的试验结果一致。 Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ制药公司已经申请了专利ＪＰ ２００４５１６２８３、ＵＳ ２０１００１００２３、ＷＯ ２００２０５００４３等对该化合 一物进行了保护。 参考文献： ［１］ＵＳ ＦＤＡ．ＦＤＡ ａｐｐｒｏｖｅｓ ｎｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ ａｔｙｐｅ ｏｆｌａｔｅ—ｓｔａｇｅ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１３—０７—１２］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ． ｇｏｖ／ＮｅｗｓＥｖｅｎｔｓ／Ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ＰｒｅｓｓＡｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／ｕｃｍ３６０４９９． ｈｔｍ． １２ ｌ ＣＡＭＰＡＳ Ｃ，ＣＡＳＴＡＮＥＲ Ｒ，ＢＯＬＯＳ Ｊ．ＢＩＢＷ－２１９９２ ｄｕａｌ ＥＧ— ＦＲ／既Ｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｎｃｏｌｙｔｉｅ［Ｊ］．ＤｒｕｇｓＦｕｔｕｒｅ，２００８，３３（８）： ６４９—６５４． ［３］ Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｉｎｔ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ａｍｉｎｏｃｒｏｔｏｎｙｌ－ ａｍｉｎｏ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＷＯ，２００７０８５６３８ Ａ１［Ｐ］．２００７一Ｏ８—０２． ［４］ ＹＡＮＧ Ｊ ｃ，ＨｍｓＨ Ｖ，ｓｃＨｕＬＥＲ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｍｐｍｍ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｄ ｑｕａｌａｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ＵⅨ－Ｌｕｎｇ ３：ａ ｐｈａｓｅ １１Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｆａｔｉｎｉｂ ｏｒ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ／ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔＩｌ ａｄｖａｎｃｅｄ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏ— ｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔｈ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１３，３１ （２７）：３３４２—３３５０． 沈阳药科大学李传玲编译／郭春审校
