2型糖尿病发病机制的研究进展

2型糖尿病发病机制的研究进展1

翁鸿博1，李端1，2*

复旦大学药学院药理学教研室，上海 (200032)

上海市医药学校，上海 (200032)

E-mail：dli@shmu.edu.cn

摘 要：糖尿病（Diabetes）是由多种环境因素和遗传因素联合作用而导致的一种慢性高血糖状态的全身代谢性疾病，且近年的发病率有逐年增高的趋势。其中95%患者属于2型糖尿病，严重危害人们的身体健康及生活质量，积极预防此类疾病的发生成为关注的热点。但关于其发病的原因目前尚不十分清楚，本文从临床流行病学、遗传、免疫、多方面就其病因进行简单的综述。

关键词：2型糖尿病；遗传因素；胰岛素抵抗 中图分类号：R977.5 R965.1

2型糖尿病是一种多基因遗传因素、环境因素综合作用引起的内分泌代谢性疾病，其病理缺陷表现为胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足。关于糖尿病的病因尚未十分清楚，通过临床流行病学、遗传、免疫、病理、内分泌、代谢等多方面综合研究，目前已知糖尿病的病因与下列因素有关。

1． 遗传与环境因素

1.1 2型糖尿病具有家族遗传倾向

糖尿病病人的一级亲属的累积发病率为3.76%，非常显著的高于对照一级亲属的发病率1.10%（X2=17.66，P<0.005）。病例一级亲属中糖尿病的遗传度为36.2%，即糖尿病的病因中，遗传因素的作用超过1/3。多因素Logis-tic回归分析发现有糖尿病家族史者中2型糖尿病的患病率为7.74%，显著高于无糖尿病家族史者，进一步证明遗传因素在2型糖尿病发生和发展中的重要性（P<0.01，OR=2.74）[1]。

家族遗传中，遗传的并不是糖尿病本身，而是个体对糖尿病的易感性，且必须有环境因素促发致病[2]，①肥胖：肥胖是糖尿病的一个重要诱发因素，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者；非超重、超重、肥胖、向心性肥胖组中2型糖尿病患病率分别为2.47%、5.83%、8.48%、19.%。②年龄：20岁2型糖尿病的患病率为0.56%，60岁时为11.34%。③职业：个体商业者与服务人员2型糖尿病患病率最高，其次是家庭妇女和干部。④吸烟与饮酒：以吸烟指数（=日吸烟克数*吸烟年限/开始吸烟年龄）分析，2型糖尿病患病率与吸烟指数线形相关；以饮酒指数（=日饮酒克数*饮酒年限/开始饮酒年龄）分析，饮酒量的积累与2型糖尿病患病率线形相关[3]。可见在遗传背景的基础上，再增加环境危险因素时，可大大增加个体对糖尿病的患病危险性，说明遗传与环境因素具有协同作用。

1.2 2型糖尿病具有显著的种族异质性

国外有文献报道[4]GCG-R基因40号密码子的错义突变与法兰西及撒丁岛2型糖尿病高度相关。而在国内的研究中[5]，所有研究对象无论是2型糖尿病患者还是健康对照者均无一例存在GCG-R基因Gly40Ser突变，其GCG-R基因40号密码子的基因型均表现为Gly40/Gly40之纯合子，其Gly40和Ser40等位基因频率均分为1和0，2型糖尿病患者与健康对照者两组之间 1

本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金 (项目编号：2004024 6069) 的资助。

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无任何差异。另外，对日本人群所作的群体相关研究显示，GCG-R基因Gly40ser突变与日本人2型糖尿病无关[6 ]。国内外大量研究发现有多种基因或基因位点的变异与2型糖尿病有关，但不同地区和不同人种之间却存在着明显的差异[7-10] 。这就表明2型糖尿病不仅具有强烈的遗传倾向，而且有着明显的遗传异质性。

2．胰岛素抵抗

2型糖尿病的发病机理主要与胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足，或胰岛素分泌缺陷伴或不伴有胰岛素抵抗有关。

2.1 胰岛素受体缺陷

有研究表明[11]大多数2型糖尿病的发病原因，是因受体缺陷导致胰岛素敏感性降低，使葡萄糖不能被人体充分摄取利用导致血糖升高。胰岛素受体位于胰岛素靶细胞的细胞膜上，胰岛素与受体结合，使这些细胞发生结构和功能上的改变，使细胞外的葡萄糖易进入细胞内，而且细胞内的酶等活性物质也被激活，从而调节了糖、脂肪、蛋白质等的合成与代谢，维持人体内血糖平衡。如果胰岛素受体缺陷，即使胰岛素分泌正常或浓度高，也不能使血糖进入细胞内被利用，发生胰岛素抵抗，从而使血糖升高[12]。

2.2 胰岛素受体底物

胰岛素受体底物属于细胞质中的适配蛋白，主要连接胰岛素受体等多种效应分子，介导细胞对胰岛素等的反应。IRS-2是主要的胰岛素（INS）信号表达分子。基因剔除研究显示[13

14]

，

，IRS-2-/-小鼠出现中度至严重的IR，伴早期β细胞功能衰竭。在3～6周发展为禁食高血糖。

这是由于随着高血糖的进展，持续的外周IR、β细胞衰变和葡萄糖刺激的INS分泌衰减使代偿不足所致。在10周IRS-2-/-小鼠已患糖尿病，但无酮症，与人类2型糖尿病特征相同。IRS-2-/-小鼠病症发展表明：此基因的缺失，导致了外周IR和β细胞衰变引发的INS代偿和分泌不足的联合作用。因此，IRS-2是介导胰岛素敏感性，调节胰岛β细胞功能的重要分子。

2.3 β3肾上腺素能受体（β3-AR）

β3肾上腺素能受体属G蛋白受体家族的膜受体，促进脂肪分解和产热增加，由于β3-AR在脂代谢中作用重要，该基因多态性与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生有重要关系。有研究显示[5]，在糖尿病组，携带β3-AR基因位Arg突变的患者，其胰岛素抵抗指数显著高于无突变组（P<0.05），即发生胰岛素抵抗的相对危险度增高。而在正常对照组，突变组和非突变组其胰岛素抵抗指数差异无显著性。研究结果[16]提示β3-AR基因突变与2型糖尿病胰岛素抵抗相关。研究还发现Arg等位基因携带者其体重指数明显高于正常基因型，提示β3-AR基因突变与肥胖相关，可作为肥胖和胰岛素抵抗的遗传标志[17]。β3-AR基因突变引发胰岛素抵抗的机制尚不十分清楚，可能通过影响肠道、肝脏对脂肪的代谢，使脂肪分解减少，脂肪细胞肥大，肥大的脂肪细胞产生的游离脂肪酸、肿瘤坏死因子α、抵抗素等增加，而脂联素分泌减少，影响外周组织对胰岛素的敏感性而导致胰岛素抵抗。

2.4 蛋白酪氨酸磷酸酶

在胰岛素分泌和发挥作用的过程中，胰岛素信号能否正常转导非常重要。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）能够调节胰岛素受体及胰岛素受体底物（IRS）等多种信号蛋白的磷酸化作用，与蛋白酪氨酸激酶（PTK）各自相应底物共同作用组成一个信号转导网络，胰岛素信号

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的正常转导[18]。PTP-1B是一种几乎在所有组织都表达的酪氨酸磷酸酶，能够阻止胰岛素受体、IRS-1和IRS-2等的磷酸化作用，是胰岛素信号和负因子之一，其结构和功能的变化可能诱发糖尿病。已有研究证实[19] PTP-1B活性上调能够阻断胰岛素信号转导，导致肥胖和2型糖尿病。因此，PTP-1B基因是参与2型糖尿病发病的一个危险因子。

2.5 C-反应蛋白

研究发现炎症急性时相蛋白C-反应蛋白（CRP）与胰岛素抵抗可能相关[20

，21]

。CPR是

一种非糖基化的聚合蛋白，其生物学活性主要表现为识别和结合内源性异物，并有激活补体和调节吞噬细胞活性的作用，在血小板介导的细胞毒性中也发挥作用，是炎症急性时相蛋白中最敏感的指标。研究发现CRP在2型糖尿病组明显高于对照组（P<0.05），在肥胖者中明显高于非肥胖者，经Logistic多元回归，CRP是2型糖尿病的危险因素之一，OR值为6.239，这些研究发现CRP可能在2型糖尿病的发生中起重要作用[22]。2型糖尿病患者CRP增高的可能机制为①胰岛素抵抗：胰岛素对于肝脏急性时相蛋白的合成具有不同的作用，可促进白蛋白的合成而抑制纤维蛋白原和CRP的合成，而胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低则会抑制胰岛素的生理作用，导致CRP的合成增加[23

，24]

；胰岛素抵抗时肿瘤坏死因子的表达和循环中的浓

度是增高的，作用于肝脏导致CRP增加，并可通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性而加重胰岛素抵抗，促进巨噬细胞转移抑制因子的产生[25]。②炎症反应[26]：有假说认为2型糖尿病可能是细胞因子介导的炎症反应，是一种免疫性疾病，与糖尿病有关的细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF等，它们来源于巨噬细胞、内皮细胞、脂肪细胞，长期过度分泌IL-1和INF可导致胰岛B细胞分泌胰岛素功能受损和产生胰岛素抵抗，同时这些细胞因子均可导致CRP合成增加[27] 。因此，CRP是胰岛素抵抗、2型糖尿病的危险因子，与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生相关。

2.6 血浆脂联素

脂联素是新型的脂肪激素，由脂肪细胞特异性分泌。脂联素具有影响葡萄糖转运，增强胰岛素敏感性、抗血管炎症的反应等多种重要的生物学作用。在胰岛素抵抗的动物模型中，血浆脂联素水平下降与胰岛素抵抗关系密切[28]。有研究[29]在测定了糖尿病患者血浆脂联素水平后，发现2型糖尿病患者血浆脂联素下降，明显低于正常对照组，肥胖糖尿病组脂联素水平低于非肥胖糖尿病组；脂联素水平与体重指数、胰岛素抵抗指数及空腹胰岛素呈负相关。已知，编码脂联素的apM1基因定位于家族性高血脂症和2性糖尿病的易感位点上；且2型糖尿病患者网膜脂肪组织的脂联素mRNA的表达明显低于正常个体可见，脂联素可能是一种对机体有益的保护因子，血浆脂联素水平的下降，参与了2型糖尿病的发病，并与胰岛素抵抗的发生密切相关。

2.7 线粒体DNA161

2型糖尿病是以高血糖为特征的代谢紊乱综合征，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。胰岛素分泌不足及外周组织糖摄取利用受损（胰岛素抵抗）是2型糖尿病发病机制的两个基本环节。随着分子遗传学研究的深入，数个基因与2型糖尿病的关系得到了明确，但它们只与2型糖尿病的很小一部分相关。在对线粒体DNA161变异与中国糖尿病遗传易感性的关系的研究中发现[31]：①线粒体161T→C变异在2型DM患者和正常对照组中发生率的比较：在383例2型DM患者中，mtDNA161T→C变异阳性的占33%（127/383）。在151例正常对照组中，mtDNA161T→C变异阳性的占20%（31/151）。②线粒体mt161T→C变异的发生率与2型DM患者糖尿病家族史的关系：在母亲有糖尿病的2型

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DM患者中mtDNA161T→C变异的阳性率为47%（29/62），而有糖尿病家族史但非母系遗传的2型DM中mtDNA161T→C变异的阳性率为27%（25/92）。无糖尿病家族史的2型DM患者中mtDNA161T→C变异的阳性率为32%（73/229），与有家族史但非母系遗传的患者组差异无显著意义，与有母系遗传家族史的患者组差异有显著意义。在此研究中，同正常对照组相比，mtDNA161T→C变异在2型糖尿病患者中的频率显著增高，提示mtDNA161T→C变异与2型糖尿病的遗传易感性相关。该变异在明显有母系遗传倾向的人群中的发生率显著增多，具有母系遗传偏向性。这更加支持该变异或与其呈连锁不平衡的线粒体基因缺陷参与糖尿病的发生。在2型DM组中，mtDNA161T→C变异阳性组与阴性组的年龄、性别、糖尿病病程、血压、血脂和糖化血红蛋白指标均衡，而mtDNA161T→C变异阳性组的胰岛素抵抗程度显著高于mtDNA161T→C变异阴性组，这提示mtDNA161T→C变异与胰岛素抵抗相关。mtDNA161T→C变异是糖尿病的易感基因，而不是致病基因，它在其他因素的共同作用下，使胰岛素抵抗加重或促进β细胞功能的衰竭，从而导致糖尿病的发生[32]。

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Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus

Weng Hongbo1, Li Duan1,2

1Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Shanghai (200032)

2 Fudan University, Shanghai (200032)

Type 2 diabetes is a complex disease that represents a major international public health threat. Although the current rise in its prevalence is almost certainly driven by life-style changes, the inherent susceptibility to the condition is widely considered to be attributable to complex genetic determinants. It is, therefore, an interesting test case in which to think critically about where we are now and how we might progress. This article made a review of the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus in many ways including clinical epidemiology, heredity, heredity and so on. Keywords: Type 2 diabetes, genetic factor, insulin resistance

Abstract

作者简介：

翁鸿博（1971），女，讲师，在职博士生,主要从事药理学研究；

李端（通讯作者），男，教授，博士生导师，从事药物代谢动力学的研究。

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