应按照《中国药典》标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规 、 、 、 定。制备过程中应对水质进行监测，其“酸碱度”“氯化物”“铵盐”“重 金属”等重点项目至少每 2h 监测一次。去离子水至少没 2h 监测一次，电阻 率应大于
0.5Mcm。③ 水质监测时，采样点的位置应合理。对出现水质不符合标准的情况，应有处 理措施及处理后的水质再监测记录或报告书。④ 蒸馏水、去离子水的制备间不得有霉斑，应有有效的排水（或排气）设施。⑤ 去离子水的制备应有离子交换树脂再生的有关规定、再生操作规程和再生记 录，并应有微生物的监测记录。注射用水制备① 注射用水的水源宜为纯水。② 注射用水按照《中国药典》标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规 、 、 、 定。制备过程中应对水质进行监测，其“酸碱度”“氯化物”“铵盐”“重 金属”等重点项目至少每 2h 监测一次。③ 水质监测时，采样点的位置应合理。对出现水质不符合标准的情况，应有处 理措施及处理后水质再监测记录或报告书。④ 注射用水的制备间不得有霉斑，并有有效的排水、排气设施。纯水、注射用水的贮存和输送① 贮罐和输送管道的材质应无毒、耐腐蚀，宜用搪瓷玻璃、优质不锈钢或其他 适宜材料。② 贮罐应密闭，贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。贮罐、输 送管道不得有“死角”（不易清洗或不循环静止角落）。③ 贮水条件及时间的规定应能保证水的质量。④ 纯水、注射用水使用前如需微孔滤膜过滤，应注意滤膜的更换；过滤装置的 安装和使用应有检查。⑤ 贮罐、输送管路的清洗规程应能保证清洗、消毒或灭菌的效果符合生产要求； 清洗、消毒或灭菌应有检查结果。3.2.1.2 安瓿的清洗① 待洗安瓿保存的环境及状态应尽可能使对其污染的影响降至最低限度。② 用于安瓿粗洗、精洗的生产用水应符合要求。③ 安瓿的清洗应严格执行清洗操作规程，其清洗方法应能保证清洗质量符合生 产要求。需灭菌的安瓿，应有灭菌操作记录和灭菌效果的检查记录。 ④干燥、灭菌后的安瓿贮存和运转过程应采取有效措施，防止再污染。应有 保存时限及再洗涤的规定。⑤ 安瓿清洗室应设置有效的排水、排气设施，其排水口的处理应与清洗室的洁 净级别相适应。3.2.1.3 原辅料的准备，称量① 所选用的量器的精度、衡器的感量与所称量物料的量相适应，并有定期校正 的检查记录和合格证。 ②称量应严格按批生产指令进行，并有经他人复称的记录。称量记录应纳入 批生产记录。 ③不同品种的原辅料称量使用的盛取器具不得混用。用于称量的盛装原辅料 的容器应清洁、具有盖或密闭，并应有品名、批号、数量、生产日期等明显 标志。 ④活性炭称量应在具有有效排尘设施的专用操作间内进行，并主意防止对环 境的污染。3.2.1.4 药液配制① 配制室不得有霉斑，并有有效的与洁净级别相适应的排气、排水设施。② 配制室的清洁消毒操作规程应能保证清洁效果符合生产和洁净级别的要求， 不应存在引起污染或混药的可能。③ 与药液直接接触的设备、管道、滤器及容器具的清洗、消毒或灭菌操作规程， 内容应包括清洗周期、清洗方法、清洗剂的选用、消毒或灭菌方法、清洁程 度的检查等项目。④ 稀配液（或粗滤液）、精滤液的质量应有检验记录。液体量需重新配制时应有 再行检验的记录。⑤ 配制药液需使用惰性气体保护时，使用的惰性气体应有检验合格报告书（单）， 并经洗涤净化处理。3.2.1.5 药液过滤① 在注射剂车间生产中通常用的有砂滤棒、钛滤器和微孔滤膜过滤器等。② 钛滤器
抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大， 在注射剂生产中是一种较好的粗滤材料。③ 微孔滤膜过滤器，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合 酯膜等，其在干热 125℃以下在空气中是稳定的，在 125℃以上就逐渐分解， 故在 121℃热压灭菌，滤膜不受影响。④ 不同种类滤膜适合不同的溶液，因此在使用前，应进行膜与药物溶液的配伍 实验，证明确无相互作用，才能使用。3.2.1.6 灌封① 洁净厂房的空气滤器安装或更换后应检查和监测其滤效，换气次数或层流风 速应符合洁净级别要求；其洁净级别应定期监测，结果应记录。② 灌装操作间的温、湿度应有监测记录。③ 灌装操作间内的用具、物料、设备及物料进出口、排水设施等 与其生产洁净 级别相适应。④ 灌装设备、容器及用具、工作服的清洗规程应符合生产洁净级别的要求，不 应存在引起污染或混药的可能。⑤ 进入灌装（封）工序的人员应按生产和洁净级别的要求更衣。工作服的材质、 服式及人员着装应满足灌装（封）的生产要求。⑥ 与药液直接接触的灌装设备的表面应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、 无 “死角”滞留药液。⑦ 灌装（封）操作应有清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。⑧ 灌装量应符合规定，并有定时（期）监测记录。记录应纳入批生产记录。⑨ 配液至灌装（封）完毕的操作时限应有规定，保证药液的质量。⑩ 同一批药液灌装操作完毕后，其实际收得率应与计算收得率进行核对。若有 显著差异必须查明原因，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。3.2.1.7 灭菌① 灭菌设备、生产操作、工艺管理应能有效地防止未灭菌品与已灭菌品的混淆。操作现场的清场应彻底。灭菌操作前应进行清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。② 未灭菌品与已灭菌品应有效的分别存放措施，并有明显标志。③ 灭菌设备的检查、维修、验证应有记录。灭菌工艺应能保证灭菌效果，不得 影响产品质量。④ 灭菌操作应符合生产工艺规程的要求。灭菌记录（包括灭菌温度曲线）应纳 入批生产记录。⑤ 灌装后至灭菌完毕的操作时限应有规定，以保证药品的质量。⑥ 灭菌后如需冷却时，冷却用水不得对已灭菌品产生再污染。⑦ 灭菌后应有检漏试检，其结果应记录。检漏记录应纳入批生产记录。3.2.1.8 灯检① 灯检室的设施、澄明度检测仪的性能、操作人员的视力应符合规定。② 灯检操作开始前应进行清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。③ 每批产品灯检操作结束后应彻底清场。同一灯检室不应同时从事两种以上品 种或两个以上批号产品的操作。④ 未灯检品、灯检合格品、灯检不合格品应有有效地防止混淆的存放措施，并 有明显标志。3.2.1.9 印字、贴签和包装① 包装操作前应有清场复查，其复查结果应纳入批生产记录。② 待包装品应符合工艺要求和质量标准；对于采用全自动（或半自动）连续生 产线的包装操作，需要先行包装的产品，包装完毕待检验合格后方可入成品 库。③ 包装材料的领用或销毁应符合规定。④ 安瓿上需印字的产品，其字迹应清晰、不易磨灭；品名、批号、规格等项目 应齐全。⑤ 产品进行外包装（装箱）前，其内、外包装上所标明的品名、批号、规格、 批准文号吗、生产日期等应一致。3.2.1.10 其他① 具有有效期的药品，其原料药贮存期的规定应合理，并能保证其制剂的有效 期的确定。② 剩余药液、各工序的剔除品、不合格品的报废等处理应有规程，记录结果。3.3 盐酸普鲁卡因注射剂处方举例盐酸普鲁卡因注射液【处方】盐酸普
鲁卡因 5.0 g（主药） 氯化钠 8.0 g（渗透压调节剂） 盐酸（0.1mol/L）适量（PH 调节剂） 注射用水 加至 1000ml（溶剂）【制法】取注射用水约 800ml 加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之 溶解，用 0.1mol/L 的盐酸溶液调节 pH 值为 4.04.5，加注射用水至全 量搅匀，滤过，灌封于安瓿中，用流通蒸汽 100℃ 30min 灭菌。【附注】⑴ 本品为局麻药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。⑵ 本品为酯类药物，极易水解。水解产物无明显麻醉作用，并继续脱羧、氧化 成有色物质。保证本品稳定性的关键是调节 pH 值，本品 pH 值应控制在 3.55.0 之间。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。 ⑶ 氯化钠用于调节等渗，实验表明还有增加溶液稳定性的作用。 ⑷ 极少数病人对本品有过敏反应，故用药前应询问病人过敏史或做 皮内试验。3.4 盐酸普鲁卡因注射剂生产工艺流程框图最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程及环境区域划分示意说明：GMP 规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域： 一般生产区、10 万级洁净区、一万级洁净区 一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10 万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；一万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部 100 级层流。四 药理介绍 4.1 盐酸普鲁卡因注射液介绍4.1.1 盐酸普鲁卡因注射液的药理毒理本品为酯类局部麻药，能暂时阻断神经纤维的传导而具有麻醉作用，本品对皮肤、粘膜穿透力弱，不适于表面麻醉。本品弥散性和通透性差，其盐酸盐的结合形式在组织中被解离后释放出游离碱而发挥局部麻醉作用。本品对中枢神经系统常量抑制，过量兴奋。首先引起镇静、头昏，痛阈提高，继而引起眩晕、定向障碍、共济失调中枢抑制继续加深出现知觉迟钝、意识模糊，进而进入昏迷状态。剂量继续加大，可出现肌肉震颤、烦燥不安和惊厥等中枢兴奋的中毒症状。本品小剂量有兴奋交感神经的作用，使心率加快、血压上升，剂量加大，由于心肌抑制，外周血管扩张、神经节轻度阻断而血压下降，心率增快。本品抑制突触前膜乙酰胆碱释放，产生一定的神经肌肉阻断，可增强非去极化肌松药的作用，并直接抑制平滑肌，可解除平滑肌痉挛。4.1.2 体内过程本品进入体内吸收迅速，很快分布维持药效约 30～60 分钟。大部分与血浆蛋白结合，并蓄积在骨骼肌、红细胞等组织内，当血浆浓度降低时再分布到全身。在血循环中大部分迅速被血浆中假性胆碱酯酶水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者 80以原形和结合型，后者仅有 30经肾脏排出，其余经肝酯酶水解，进一步降解后随尿排出。本品易通过血脑屏障和胎盘。4.1.3 适应症短效局部麻醉药。用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉和封闭疗法等。亦可用于静脉复合麻醉。4.1.4 不良反应本品可有高敏反应和过敏反应，个别病人可出现高铁血红蛋白症；剂量过大，吸收速度过快或误入血管可致中毒反应。4.1.5 药物相互作用（1）本品可加强肌松药的作用（2）本品可削弱磺胺类药物的药效不宜同时应用磺胺类药物（3）本品可增强洋地黄类药物的作用合用可导致其毒性反应（4）本品忌与下列药品配伍：碳酸氢钠、巴比妥类、氨茶碱、硫酸镁、肝素钠、 硝普钠、甘露醇、甲硫酸新斯的明、氢化可的松、地塞米松等五 工艺设备选型5.1 主要设备选型① YFZ 针剂配液机组本系统采用密闭内循环方式，按洁净区等级配置、混合效果好。罐体采用 SUS304或 316L 不锈钢制作，罐内配有自动
喷淋清洗机头，采用微孔过滤器 0.20μm 呼吸器等装置，确保生产过程符合 GMP 质量标准要求，该容器适用于制药行业的浓/稀配之用，罐体设有夹层，可加热、冷却，内表面采用电解镜面抛光，封头（锥形）均经旋压加工、符合 GMP 标准。技术参数 型号 YFZ 浓配罐（L） 1000 数量 1 药液泵（T/h）3 浓配过滤器（芯）3 稀配罐（L） 2000 数量 1 稀配过滤器（芯） 2 高分子过滤器（芯） 1 耗电量 6KW 材质 不锈钢② 安瓿洗、灌、封联动机组水针剂生产线主流设备均选用 BXSZ1/20 型安瓿水针洗烘灌封联动机组。用于制药、生物制品等行业安瓿的灌封和封口。联动机由安瓿超声波清洗机、隧道灭菌箱和多针拉丝安瓿灌封机三部分组成。联动线的特点是机械化、自动化。联动化通过电机一体而实现，所有指令都通过电脑加以控制，以达到质量指标的要求，因而产品质量有了充分的保证。其次是结构紧凑，设备体积小，因此，占据厂房的空间小，又因自动化水平高，所需操作人员少，干燥、灭菌、灌装由 100 级层流保护，不仅防止人们对生产过程造成的污染，环境洁净度得到保证，而且大大提高劳动生产率。技术参数 型号 BXSZ1/20 安瓿规格 120 ml 生产能力 36000 支/h 产品合格率 98 耗电量 44Kw 重量 5980Kg 材质 不锈钢 外形尺寸 8191mm2120mm2450mm 数量 1③ 安瓿水浴灭菌器灭菌设备常用水浴式灭菌柜，水浴式灭菌柜采用通用的以纯化水为载热介质，用以循环加热和冷却，达到灭菌温度均匀，冷却快。利用循环高温水作为灭菌介质，可实现较低温下的均匀灭菌，消除了蒸汽灭菌时因冷空气在内造成温度死角，并可避免在灭菌后的冷却过程中由于冷却水不洁造成的再污染现象。其灭菌机理：在一定高温条件下受热时，蛋白质间分子内氢键发生断裂影响了分子空间构型的重排，从而导致微生物的死亡。而耐热孢子的破坏取决于在湿热条件下孢子的水合作用及核酸与蛋白质的变性。故蒸汽灭菌中使用饱和蒸汽是至关重要的。饱和蒸汽热含量高、潜热大、穿透力强，因此，灭菌效率高。技术参数型号 XG1.SSB-1.2 系列装载量 276000 瓶/柜（每瓶 2ml） 蒸汽耗量 80260Kg/柜汽源压力 0.30.5MPa 水耗量 10004500Kg/柜水源压力 0.150.3MPa 消毒车 24 辆配套电机 3.5KW 材质 不锈钢重量 2400Kg外形尺寸
1950mm2780mm1920mm5062mm3610mm2100mm数量 1④ 安瓿澄明度光电自动检查仪安瓿异物检查通常称安瓿灯检，即对安瓿澄明度的检查，是确保小容量注射剂质量的关键。通过对安瓿异物检查，将含有异物的不合格安瓿予以剔除。安瓿澄明度光电自动检查仪是光电系统的检测，当高速转动待测安瓿中异物随之转动，在狭缝光束散射投影的不同而产生剔出电信号，从而自动剔出不合格安瓿，此法检出率高、误检少和自动化程度高。技术参数型号 BDJ-1生产能力 40-120 瓶/min 检测分辨率：异杂物最小至 0.04mm可检测的悬浮粒子：玻璃碎屑、铝屑、橡皮屑、毛发、纤维等异杂物外形尺寸：1200mm650mm980mm检查灯
18W/220V/50Hz 电源：220V 50Hz功率：300W 主要材质 不锈钢数量 10 ⑤ 安瓿印字包装联动机安瓿印字包装线是安瓿类小容量注射剂的最后设备。安瓿印字包装互一般分二类，一种是带瓦楞纸垫直接盒装；另一种是纸塑或铝塑泡罩包装再装盒。我们选用第一种。带瓦楞纸垫直接盒装的安瓿印字包装线整套设备包括安瓿印字、装盒、加说明书、贴牌贴及捆扎工序。其包含有开盒机、印字机、贴牌贴机和
捆扎机，四机可联动成流水线使用，带瓦楞纸垫直接盒装的安瓿印字包装线成本低廉，被广大生产普药厂选用。也是目前最常见的安瓿印字包装设备。技术参数型号 YBL-2适用安瓿规格 1ml、2ml、5ml、10m、20ml生产能力 60000/h 每支 12ml 配套电机 2KW 外形尺寸 6800 mm1500mm1550mm重量 1500Kg 主要材质 不锈钢，钢数量 1⑥ 工艺用水设备水是药物生产中用量最大，使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备，而且生产过程中的用水量最大，其中工艺用水量占相当比例。水在药品生产中是保证药品质量的关键因素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。制药用水通常可分为：饮用水、纯化水、注射用水。饮用水：通常为自来水公司供应的自来水，又称原水。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制的的制药用的水，不含任何附加剂。采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配置。注射用水：是以纯化水作原料水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得到的水。目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。水质标准参考第四章生产用水的制备、贮存和输送。a 纯水制取装置技术参数型号 JYR 系列纯水产量
0.52T/H 组件数量 180工作电压 150350V 工作电流 115A配套电机 2.215KW主要材质 不锈钢外形尺寸 （6001400）mm600mm1600mmb 多效蒸馏水机技术参数型号 LD-500锅炉蒸汽压力 0.30.5MPa 原料水耗量 12401750/L/h蒸馏水产量 500L/h 冷却水耗量 650980L/h设备净量 1250Kg 耗电量 1.1KW外形尺寸
1870mm950mm3100mm5.2 安瓿澄明度光电自动检查仪工作原理：利用旋转的安瓿带动药液一起旋转，当安瓿突然停止转动时，药液由 于惯性.
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