我国肝硬化门静脉高压症药物治疗现状及进展

中华消化病与影像杂志(电子版)２０１９年１２月第９卷第６期　ＣｈｉｎＪＤｉｇｅｓｔＭｅｄＩｍａｇｅｏｌ(ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ)ꎬＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.９ꎬＮｏ.６

􀅰卫生健康事业发展７０年巡礼􀅰

我国肝硬化门静脉高压症药物治疗现状及进展

王义国１　马新力２

　　【摘要】　门静脉高压症是一组门静脉血流系统异常变化为特点症候群ꎬ以食管胃底曲张静脉破

裂出血为主要并发症ꎮ门静脉高压症的治疗主要是针对出血的治疗ꎬ治疗策略分为一级预防、控制急性出血和二级预防ꎬ治疗方法较多ꎬ合理选择非常重要ꎬ其中药物治疗在门脉高压症的治疗中扮演重要的角色ꎬ本文旨在介绍我国目前药物治疗现状及进展ꎮ

【关键词】　肝硬化ꎻ　门静脉高压症ꎻ　食管胃底静脉曲张ꎻ　治疗

ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎＣｈｉｎａ　ＷａｎｇＹｉｇｕｏ１ꎬＭａＸｉｎｌｉ２.１

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＦｉｒｓｔＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ(ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＱｉａｎｆｏｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌ)ꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａꎻ２ＱｉａｎｆｏｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷａｎｇＹｉｇｕｏꎬＥｍａｉｌ:ｗａｎｇｙｇ２１４５＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｓａｇｒｏｕｐｏｆｓｙｎｄｒｏｍｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｂｎｏｒｍａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｐｏｒｔａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗｓｙｓｔｅｍ.Ｔｈｅｍａｉｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｅｓｏｐｈａｇｅａｌａｎｄｇａｓｔｒｉｃｖａｒｉｃｅａｌｂｌｅｅｄｉｎｇ.Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｓｍａｉｎｌｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇ.Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎｃｌｕｄｅｐｒｉｍａｒｙｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎꎬｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｃｕｔｅｂｌｅｅｄｉｎｇａｎｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ.Ｔｈｅｒｅａｒｅｍａｎｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓꎬａｎｄｒｅａｓｏｎａｂｌｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎｉｓｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔ.Ａｍｏｎｇｔｈｅｍꎬｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ.ＴｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｓｔｏｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＣｈｉｎａ.

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓꎻ　Ｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎꎻ　Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ￣ｇａｓｔｒｏｖａｒｉｃｅｓꎻ　Ｔｈｅｒａｐｙ

　　门静脉高压症(ｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎꎬＰＨ)是一组门静脉血流系统异常变化为特点症候群ꎬ常见病因为各种原因所致的肝硬化ꎬ在我国肝硬化的主要病因是乙肝病毒感染ꎬ欧美国家或日本肝硬化的主要病因主要是酒精或丙型肝炎病毒感染ꎮ食管胃底曲张静脉破裂出血(ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｇａｓｔｒｉｃｖａｒｉｃｅａｌｂｌｅｅｄｉｎｇꎬＥＶＢ)为ＰＨ的主要并发症ꎮＰＨ的治疗主要针对出血的治疗ꎬ治疗策略分为一级预防(预防首次出血)、控制急性出血和二级预防(预防再次出血)ꎬ目前治疗方法较多ꎬ包括药物、介入、内镜和手术治疗等ꎬ合理选择治疗非常重要ꎬ其中药物治疗在门脉高压症的治疗中扮演重要的角色ꎬ本文旨在介绍我国目前药物治疗现状及进展ꎮ

一、检测及诊断

ｇｒａｄｉｅｎｔꎬＨＶＰＧ)作为诊断门静脉高压症的金标准ꎬ在肝硬化门静脉高压的危险分层、精准管理、疗效评估和新药、新技术的研发中等方面具有重要意义ꎮ正常

ＤＯＩ:１０.３８７７/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣２０１５.２０１９.０６.００３

ＨＶＰＧ范围３~５ｍｍＨｇ(１ｍｍＨｇ＝０􀆰１３３ｋＰａ)ꎬ当ＨＶＰＧ>５ｍｍＨｇ提示存在肝硬化门静脉高压[１]ꎬ当ＨＶＰＧ>１０ｍｍＨｇ即为临床显著性门静脉高压ꎬ可腹腔积液等临床表现ꎬＨＶＰＧ>１２ｍｍＨｇ是发生曲张静脉破裂出血的高危因素ꎬ但是ＨＶＰＧ是有创检测ꎬ了它的临床应用ꎬ大家都在寻找无创的检测方法ꎮＢａｖｅｎｏＶＩ共识[２]推荐瞬时弹性成像技术(ｔｒａｎｓｉｅｎｔｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙꎬＴＥ)作为检测ＰＨ的无创性测量工具ꎬ可用于早期识别慢性肝病(ｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅꎬＣＬＤ)合并临床显著性门静脉高压(ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎꎬＣＳＰＨ)的危险人群ꎬ这对于早期识别ＰＨ高风险人群具有重大意义ꎮ临床上ꎬ腹部超声、ＣＴ、ＭＲＩ也可以作为评估有无门静脉高压症的无创辅助检查ꎮ近年来ꎬ肝脏硬度测定(ｌｉｖｅｒｓｔｉｆｆｎｅｓｓｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔꎬＬＳＭ)、磁共振弹性成像(ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙꎬＭＲＥ)、血清标志物如:血管血友病因子、巨噬细胞活化标志物ｓＣＤｘ１６３和血浆Ｐｒｏ￣Ｃ５等生化标志物也成研究热点[３￣４]ꎮ

二、药物治疗

出现明显门静脉侧支循环开放、脾大、脾功能亢进、

目前ꎬ肝静脉压力梯度(ｈｅｐａｔｉｃｖｅｎｏｕｓｐｒｅｓｓｕｒｅ

作者单位:２５００１４　济南ꎬ山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)消化内科１ꎻ２５００１４　济南ꎬ山东大学附属千佛山医院２

通信作者:王义国ꎬＥｍａｉｌ:ｗａｎｇｙｇ２１４５＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ

当患者出现ＥＶＢ时ꎬ应尽早进行缩血管治疗ꎬ且这一治疗应在内镜治疗之前ꎬ对于ＥＶＢ患者而

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言ꎬ缩血管治疗能加强止血效果ꎬ在这一阶段ꎬ主要应用的药物包括血管加压素及其类似物、生长抑素及长效生长抑素类似物ꎮ

１.血管加压素及其衍生物:血管加压素是临床

ｌｉｇａｔｉｏｎꎬＥＢＬ)预防首次静脉曲张出血[１１]ꎮ一项荟萃分析结果提示ꎬ单用ＮＳＢＢ可以降低肝硬化合并严重食管静脉曲张患者的死亡率ꎬ同时可以降低静脉曲张破裂出血的风险ꎻ并且ＮＳＢＢ出现严重不良反应率较ＥＢＬ低ꎬ所以ＮＳＢＢ应该成为门静脉高压破裂出血初级预防的首选治疗[１２]ꎮＮＳＢＢ用于２０％ꎬ使３０％患者下降１０￣２０％ꎬ使患者出血率降低５０％[１３]ꎮ已证明ＮＳＢＢ可将静脉曲张的再出血率降低到４２％ꎬ而对照组则为６３％ꎬ同时还可以降低ＥＶＢ一级预防效果显著ꎬ可使３０％患者ＨＶＰＧ下降

最早使用降低门脉高压的药物ꎬ主要通过直接收缩内脏血管ꎬ减少门静脉血流量ꎬ收缩肝动脉降低肝窦内压ꎬ从而降低门静脉压力ꎮ特利加压素是人工合

成血管加压素Ｖ１受体激动剂ꎬ主要作用除了有收缩内脏血管平滑肌ꎬ减少内脏血流量ꎬ降低门静脉压力外ꎬ还可增加肾血流量ꎬ显著增加肝肾综合征患者的肾小球滤过率ꎬ改善肾功能[５]张破裂出血及肝肾综合征效果好ꎮꎬ对于治疗静脉曲且安全性高ꎮ血管加压素可收缩全身血管ꎬ故有支气管哮喘、严重高血压、心肌缺血、脑缺血、心律失常的患者禁用ꎮ目前血管加压素逐渐被特利加压素所代替是一种十四肽激素２.生长抑素及长效生长抑素类似物ꎮ

ꎬ和其八肽长效类似物奥曲肽:生长抑素

ꎬ均可选择性收缩内脏血管和降低门静脉压力ꎬ从而减少曲张静脉血流ꎬ还可以抑制胃酸、胃泌素和胃蛋白的分泌ꎬ是肝硬化急性出血治疗的首选药物之一[６]果ꎮ奥曲肽降低门静脉压力及侧支循环血流量ꎬ且大剂量应用比常规剂量能够提高止血效ꎬ与特利加压素在治疗急性ＥＶＢ、预防早期出血、降低死亡率等方面ꎬ效果一致[７]推荐血管活性药物联合内镜下治疗ꎮ对于急性ꎬ一项随机对照ＥＶＢꎬ目前试验表明ｅｓｏｐｈａｇｅａｌꎬ急诊内镜下食管静脉套扎术(ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ内镜前开始用ｖａｒｉｘꎬ维持ｌｉｇａｔｉｏｎꎬＥＶＬ)５天)的疗效和安全性显著高联合和生长抑素(在于内镜下硬化剂注射术和生长抑素联合效果[８]生长抑素少有严重不良反应ꎬ常见的不良反应有局ꎮ

部皮肤刺激普萘洛尔３.非选择性、胃肠道反应ꎬ可同时阻断β受体阻断剂、胆石症及高血糖等β１(减少心输出量(ＮＳＢＢ):ＮＳＢＢꎮ)和β２如

受体(收缩内脏血管ꎬ减少门静脉血流量)ꎬ达到降低门静脉压力的目的ꎬ效果优于选择性选择性β受体阻滞剂ꎮＮＳＢＢ是目前推荐用于治疗ＰＨ的一线药物ꎬ是ＥＶＢ一级预防的主要措施之一ꎬ也是二级预防的首选药物[９]的患者应减量[３]ꎬ最佳治疗措施是药物治疗ꎮ但在急性出血时不能用目前对于ꎬ有腹水(ＥＶＢＮＳＢＢ)一级预防或者内镜套扎ꎬ推荐的术ꎬ两种方法疗效相当[１０]度静脉曲张者仅在出血风险较大时ꎮ我国专家共识推荐(出现红色征ꎬ轻)推荐使用ＮＳＢＢ治疗ꎬ中、重度静脉曲张的患者则推荐优先使用ＮＳＢＢ或内镜套扎治疗(ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｂａｎｄ

曲张静脉出血患者的总死亡率[７]联合ＥＶＬꎮ作为二级预防的ＢａｖｅｎｏⅥ共识[２]推荐ＮＳＢＢ(普萘洛尔)一线治疗方案ꎬ但是对于肝硬化合并难治性腹水患者应慎用ＮＳＢＢꎬ且用药期间需密切监测血压、肌酐水平ꎮＮＳＢＢ价格低廉、安全、临床效果明显ꎬ但是在减少心输出量和收缩血管同时ꎬ会出现降低心率、头晕、降血压、神志模糊、反应迟钝、肢体冰冷及胃肠１５％道等不良反应ꎮ对于接受ＮＳＢＢ长期治疗者中ꎬ有治疗的患者因不良反应无法耐受[１４]体阻断作用的第三代４.ꎮ

ꎬ需减量甚至终止卡维地洛:卡维地洛是一种同时具有ＮＳＢＢꎬ通过α１受体阻断作用α１受降低门静脉侧支循环压力从而进一步降低门静脉压力ꎬ其降门脉高压效果明显优于普萘洛尔ꎮ最近一项研究发现[１５]卡维地洛后可达到改善肝脏血流动力学效果ꎬ对于使用普萘洛尔无效的ＰＨꎬꎬ使用所以对普萘洛尔治疗无效同时无低血压症状的门脉高压患者ꎬ可考虑使用卡维地洛ꎮＧｕｐｔａ等[１６]研究发现ꎬ卡维地洛与ＥＶＬ预防曲张静脉首次出血疗效相当ꎬ卡维地洛联合ＥＶＬ能够有效预防肝硬化静脉曲张患者再出血几率ꎬ且效果更优于普萘洛尔ꎮ目前有研究提出ꎬ卡维地洛有可能代替普萘洛尔治疗ＰＨꎬ但是目前仍需更多的临床试验来证实[１７]数学者认为ꎬ有肝硬化腹水的患者不推荐使用卡维ꎮ目前多地洛作为消化道出血的一级和二级预防异山梨酯５.盐类(ＩＳＭＮ):盐类扩血管药等通过释放ＮＯꎬ:甘油ꎮ

舒张肝内和、单

侧支循环血管ꎬ达到降低门脉压力的目的ꎬ但同时也可舒张全身血管ꎬ因此有导致循环血量不足、严重低血压甚至肾功能不全等不良反应ꎬ所以不推荐单独使用盐类药物预防首次出血ꎮＮＳＢＢ药物与扩血管药物如５￣异山梨酯联用可增加降门脉压效果ꎬ降低曲张静脉出血风险效果优于单用ＮＳＢＢ[１８]研究显示ꎬ在预防再出血方面ꎬＩＳＭＮ和ＮＳＢＢꎮ联合

有􀅰２５０􀅰

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应用的疗效与ＥＶＬ的疗效相当ꎬＩＳＭＮ联合应用ＮＳＢＢ在降低死亡率方面并不优于单用ＮＳＢＢꎬ且联盐类扩血管药物在舒张肝内和侧支循环血管的同时ꎬ也可舒张全身血管ꎬ从而加重了循环系统高血合治疗更易出现低血压不良反应[１９]ꎮ有学者认为ꎬ流动力状态ꎬ从而抵消了它治疗ＰＨ的作用[２０]ꎮ对目前一般不推荐单独应用于ＰＨꎮ

６.肾素￣血管紧张素￣醛固酮系统(ＲＡＡＳ)拮抗

策略[２７]ꎮ非诺贝特有潜在肝脏毒性ꎬ用于治疗ＰＨ的获益情况仍需要更多的临床研究评估ꎮ

３.抑制新生血管的药物:索拉菲尼是一种小分

子酪氨酸蛋白激酶抑制剂ꎬ主要可以用于抑制肿瘤的生长和新生血管的形成ꎬ研究证实其抗血管生成作用可以改善ＰＨ[２８]ꎮ并且有研究证实ꎬ索拉菲尼可以通过改善肝内血流动力学、抑制ＨＳＣ的活化及减少新生血管形成来改善门静脉高压[２９]ꎮ一项肝硬化动物研究模型发现ꎬ索拉菲尼与普萘洛尔均可以降低门静脉压力ꎬ且降压效果相当ꎻ低剂量索拉非于使用盐类药物来预防和治疗ＥＶＢ存在争议ꎬ

剂:肾素￣血管紧张素￣醛固酮系统(ＲＡＡＳ)的激活在肝硬化和ＰＨ中起着重要的血流动力学作用ꎮ有研究证明(ＡＣＥＩ)ꎬＲＡＡＳ低代偿期肝硬化患者和血管紧张素拮抗剂[(Ⅱ血管紧张素转化酶抑制剂Ｃｈｉｌｄ￣Ｐｕｇｈ受体拮抗剂Ａ级(ＡＲＢ)])的ＨＶＰＧꎬ

可降其降门脉高压效果与ＮＳＢＢ相似[２１]肝星状细胞(ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌꎬＨＳＣ)ꎮ有研究证实的活化会导致肝纤维化ꎬ从而加重门静脉高压ꎬＰａｒｋ等[２２]则证明ＲＡＡＳ拮抗剂可以抑制ＨＳＣ的活化和增殖ꎬ从而减少胶原的生成ꎬ抑制肝脏纤维化ꎬ减缓慢性肝病和门脉高压的发展和恶化ꎮＲＡＡＳ拮抗剂在降低门静脉压力的同时ꎬ会导致体循环动脉压显著降低和肾衰的发生率[２３]联合使用ꎬ尚不推荐用于ꎬ无论是作为单一治疗还是与ＰＨ的治疗ꎬ尤其失代偿期

ＮＳＢＢ肝硬化患者禁用此类药物ꎮ

可以改善肝脏内皮损伤１.三、他汀类药物有治疗前景的药物

:对于ꎬ减轻肝脏炎症反应ＰＨ患者ꎬ他汀类药物不仅ꎻ增加肝脏一氧化氮的释放、降低肝窦阻力ꎬ从而降低门静脉压力ꎻ还可以改善肝内皮细胞功能障碍ꎬ从而改善肝纤维化[２４]明[２５]ꎮ一项随机双盲安慰剂对照试验表低到１２ꎬ使用辛伐他汀治疗ｍｍＨｇ以下或比治疗前降低ＰＨꎬ３２％患者的≥２０％ＨＶＰＧꎬ且不影降响肝脏血流量ꎮ辛伐他汀是一种３￣羟基￣３甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂ꎬ虽然尚没有关于辛伐他汀预防ＥＶＢ的报道ꎬ但其会使肝功能Ｃｈｉｌｄ￣ＰｕｇｈＡ或Ｂ级患者的生存受益

[２６]

物ꎬ但疗效和安全性仍需更多研究ꎬ是一个有治疗前景的药

２.非诺贝特:非诺贝特是过氧化物酶体增值物激

ꎮ

活受ＰＰＡＲα)体α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ有动物模型研究证实激动剂ꎬ临床常用于治疗高脂血症ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒαꎬꎬ服用非诺贝特可以显著改善ꎮ目前肝硬化大鼠模型的肝纤维化ＮＯ的生物利用度ꎬ从而可以改善大鼠肝内皮功能

ꎬ且增加肝内皮细胞中障碍ꎬ表明它可能成为新的肝硬化门静脉高压治疗尼联合普萘洛尔比单独使用这两种药物降低门脉压力的效果更加显著[３０]降低门静脉压力药物ꎬꎮ但目前仍需要更多的临床研索拉菲尼是一种有前景的究来证实其疗效ꎮ

生而来的非氨基糖苷类半合成光谱抗微生物制剂４.利福昔明:利福昔明作为一种从利福霉素衍

ꎬ对于(ＡＫＩ)预防肝性脑病、肝硬化所致的急性益处ꎮ和肝肾综合征肾损伤一项针对酒精相关性肝硬化患者的研究发(ＨＲＳ)等疾病的发生具有潜在现ꎬ使用利福昔明可以减少循环血液中内毒素ꎬ从而降低门静脉血管阻力来降低门静脉压力[３１]应用利福昔明可以降低失代偿期酒精相关性肝硬化ꎮ长期患者门静脉高压并发症如食管静脉曲张破裂出血的

发生率ꎬ并能够提高肝硬化患者的生存率[３１￣３２]福昔明难以通过肠黏膜入血ꎬ其血药浓度较低ꎬꎮ所以利全身毒性较小、安全性较高ꎬ但是目前对于利福昔明用于治疗ＰＨ报道少ꎬ疗效尚不明确ꎮ

四、结论

目前常用的降低门脉高压的药物主要是通过降低门静脉侧支循环压力及减少内脏血流量以降低门脉压力ꎬ但都可以引起不良反应ꎬ临床上应根据患者肝功能状况、ＨＶＰＧ压力及疾病的不同阶段合理使用ꎮ越来越多的研究证实通过改善肝脏血管内皮紊乱、抗氧化应激或抗肝纤维化等途径可以降低门脉压力ꎮ目前联合用药及新药的疗效及安全性也成为了研究的热点ꎮ

参　考　文　献

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(本文编辑:郭树霞)

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