加兰他敏药化论文

结构：1、中文名称：加兰他敏

2、英文名称: Galanthamine base

3、化学名：11-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃

[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇

4

、

英

文

别

名

:

(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol

(4aS,6R,8aS)- 5,6,9,10,11,12- hexahydro- 3-methoxy- 11-methyl- 4aH- [1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin- 6-ol。

5、分子式：C17H21NO3

6、结构式：

结构特点及所属类型：含苯环、二氢呋喃环、环己烯和含氮七元环骈合结构

各种名称：尼瓦林，强肌宁, Nivalin, Lycoremine

来源：加兰他敏植物来源有石蒜科植物紫花石蒜(Lycoris squamigera Maxim)，红花石蒜(L. radiate Herb.)，夏雪片莲(Leucojum aestivum L.)的叶等，也能用化学方法全合成。 1 从石蒜科植物中提取

石蒜科植物包括石蒜属和雪花莲属，·石蒜属中的石蒜，夏水仙，忽地笑，黄水仙，又名喇叭水仙)等，雪花莲属中的活氏雪花莲和夏雪滴花都有加兰他敏生物碱，通常质量分数为万分之一左右，其中又以忽地笑球茎的加兰他敏含量最高，

质量分数为0．034％(干)。

目前，加兰他敏高含量石蒜品系的选育已获得一定进展。江苏省中科院植物研究所已完成石蒜引种栽培试验。组建了20余亩种苗生产繁殖基地，林下栽培试验获得成功。有效成分质量分数可达0．1％。 1．1从黄水仙中

黄水仙中提取加兰他敏的流程为：黄水仙→碱混合→浸泡→酸萃取→乙醚萃取→脱溶剂→丙酮溶解→氧化铝处理→加兰他敏 1．2从沃氏雪花莲中

沃氏雪花莲中提取加兰他敏的工艺流程为：沃氏雪花莲→氨水混合→溶剂提取→硫酸萃取→氨水沉淀→过滤→乙醚萃取→脱溶剂→丙酮溶解→放置→过滤→氧化铝处理→蒸发浓缩→成盐→重结晶→加兰他敏氢溴酸盐 1．3从石蒜中

流程如下：1)湿(或干)石蒜片→酸水浸提→浓缩→氯仿萃取→盐酸萃取→乙酸乙酯酸性萃取→乙酸乙酯碱性萃取→浓缩→氧化铝柱精制→合成氢溴酸加兰他敏→无水乙醇重结晶→氢溴酸加兰他敏；2)湿(或干)石蒜片→酸水浸提→浓缩→树脂吸附除杂→醇洗解吸→浓缩→多次萃取→浓缩→合成氢溴酸加兰他敏→多次精制→氢溴酸加兰他敏。 1．4酶法

酶法提取的流程为：喇叭水仙→酶反应→溶剂萃取→脱溶剂→丙酮溶解→成盐反应→加兰他敏氢溴酸盐 2 全合成

以3,4一二甲氧基苯甲醛为原料：奥地利维也纳大学的Froehlieh教授以3,4一二甲氧基苯甲醛为起始原料，经9步反应，得到(一)加兰他敏，总收率18％。合

成

步

骤

如

下

：

理化性质：结晶体(苯中)，熔点126～127℃，旋光度-118.8°(c=1.37，乙醇)。其盐酸盐为晶体(由水中结晶)，熔点256～257℃(分解)。其氢溴酸盐为结晶体，熔点246～247℃，旋光度-93.1°。易溶于乙醇、丙酮、氯仿，微溶于热水、苯、乙醚。

稳定性：如果遵照规格使用和储存不会分解，未有已知危险反应，避免氧化物。密封、在-20℃下保存。 生物效应：药物相互作用：

1、贝胆碱，琥珀：协同作用与加兰他敏。

2、CYP2D6抑制剂（如阿米替林，氟西汀，氟伏沙明，奎尼丁）：可能会降低加兰他敏。

3、红霉素，酮康唑;帕罗西汀：加兰他敏水平提升，增加不良反应的风险。 4、实验室试验相互作用：无据可查。 毒副作用：不良反应 ：

心血管:胸痛，高血压;心动过缓，晕厥。 中枢神经系统 :

头晕，嗜睡，头痛，抑郁，乏力，失眠，震颤;情绪激动，焦虑，混乱，幻觉。 皮肤科:减少性紫癜。

胃肠道: 恶心，呕吐，腹泻，厌食，腹痛，消化不良，便秘，胀气。 泌尿生殖系统: 尿路感染，血尿，尿失禁。 血液: 贫血。 代谢:体重下降。

呼吸系统: 鼻炎，支气管炎，咳嗽，上呼吸道感染。 杂项: 乏力，腰痛，脱落，损伤，血管神经性水肿。

过量时症状: 胆碱能危象（如心动过缓，虚脱，抽搐，排便，胃肠痉挛，低血压，流泪，肌肉无力，呼吸抑制，流涎，严重的恶心，出汗，排尿，呕吐）。 作用靶点及结合方式：目前关于加兰他敏作用机制的研究主要集中在其对认知功能的改善，包括胆碱能神经传导激活、神经元保护等假说。研究提示，加兰他敏通过改善听觉开启从而提高改善精神分裂症患者的认知功能。此外，加兰他敏可促进离体培养的大鼠皮质细胞的增殖，这不仅证实了加兰他敏的神经元保护作用，而且为其机制研究提供了新的作用靶点。从作用靶点角度考虑，加兰他敏具有抑制胆碱酯酶活性和调节烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)活性的双重作用。新近研究发现，该药还可作用于钾离子通道，具有抑制后超极化、干预代谢等功能；抑制胆碱酯酶活性和调节nAChR活性。

加兰他敏为高效的中枢胆碱酯酶抑制剂，对 nAChR具有变构激活效应。新近研究发现，加兰他敏激活nAChR后，除激活胆碱能神经传导，还可激活 MAPK、P13K等细胞信号转导通路，发挥抗炎功效。

钾离子通道阻断作用

Ales等认为，加兰他敏通过抑制钙激活型钾通道增加神经递质的释放。与蜂毒明肤相似，加兰他敏也能增强牛肾上腺嗜铬细胞群儿茶酚胺的分泌。Zhang 等将稳定表达电压门控型钾离子通道Kv2.1和Kv1.5 的日EK293细胞作为研究对象，采用膜片钳技术测定 Kv2.1和Kv1.5的电流，结果，加兰他敏浓度依赖性抑制Kv2.1通道的电流，IC50为5.6μmol/L,而Kv1.5对加兰他敏不敏感。Caricati-Neto等发现，加兰他敏使由电刺激鼠输卵管引起的嘌呤能颤搐收缩振幅增强，并呈浓度依赖性。这种颤搐现象的产生，除因加兰他敏抑制乙酰胆碱酯酶外，还因阻断了钙激活型钾通道，激活神经末梢的N受体。这一研究证明了加兰他敏能增加AD 患者的认知和行为能力。 多巴胺受体

精神分裂症的阴性症状可能与前额皮质多巴胺能神经传导有关，Schilstrom等测得加兰他敏低浓度即可增加被盖腹侧区多巴胺能神经元的激活率和簇状激活，推测加兰他敏通过增强nAChR来增加多巴胺能神经元活性。Wang等评价了加兰他敏和利培酮对小鼠回避社交模型的疗效，结果显示，两药对行为学改善具有协同作用，推测加兰他敏与利培酮对于改善精神分裂症的阴性症状具有协同作用。该作用由前额皮质 (mPFC)多巴胺D1受体介导，通过nAChR活化增加多巴胺释放。

神经元保护

研究表明，加兰他敏可预防谷氨酸诱导的运动神经元死亡。Nakamizo等证明了以上观点并推测，加兰他敏可用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)。ji等利用鼠全脑缺血模型证实加兰他敏连续给药可用于缺血损伤治疗。免疫组化检测发现，加兰他敏可使缺血过程中易受损的海马CA1区细胞存活良好。刺激CA3区谢弗侧枝(Schaffer collateral)，测定30分钟内兴奋性突触后电位来测定变构效应，200μmol/L加兰他敏显著增强兴奋性突触后电位的振幅和时间跨度。研究认为，加兰他敏对AD患者认知缺失的改善作用源于海马锥体神经元的烟碱和毒蕈碱兴奋性的传递。

其他

有学者提出，加兰他敏可干预淀粉样前体蛋白 (APP)的表达和（或）代谢过程。Lenzken等通过测定分泌到基质中的分泌型淀粉样前体蛋白α(sAPPα)，评

价加兰他敏对APP代谢的急性效应，结果显示，加兰他敏处理后释放到基质中的sAPPα增加了3倍，并且仅nAChR拮抗剂能降低sAPPα释放，提示该效应是由 nAChR拮抗剂特异性介导的。

构效关系：加兰他敏及其同系物对AChE抑制作用通过测定加兰他敏及其同系物对AChE的抑制作用和运用软件完成加兰他敏同系物与AChE分子对接结果显示,当对加兰他敏N-末端进行烷基修饰后,加兰他敏同系物对AChE的抑制作用明显增强。当烷基链碳原子数小于12时,加兰他敏同系物对AChE的抑制作用随着碳链的延长而增加,但当烷基链碳原子个数超过12时,对AChE的抑制作用随着碳链的延长而有所降低,说明N-dodecyl-galathamine(C12-GAL)加兰他敏同系物对AChE有最好的抑制效果。

加兰他敏是一种中枢作用的可逆性胆碱酯酶竞争性抑制剂,其活性较他克林稍弱,但耐受性良好,无肝毒性。研究者希望通过对加兰他敏的D环进行结构改造,用一个连接链连接同时连接加兰他敏和一个含氮药效团,以期得到一类能同时和乙酰胆碱酯酶(AChE)中心位点及外周位点进行结合的双价抑制剂,用于对AD的治疗。研究者设计合成了20个全新结构的加兰他敏衍生物,并测试了它们的胆碱酯酶抑制活性。结果表明,所有的这些化合物都显示了较高的乙酰胆碱酯酶抑制活性。其中,一个加兰他敏D环上含有一个已基苄基哌啶的衍生物40的活性最高(IC50=5.62 nM).用AutoDock程序进行的分子对接研究显示该化合物和乙酰胆碱酯酶有比较高的相互作用。

药代动力学：1、吸收：绝对生物利用度约为90％。 2、分布：平均VD 175 L.蛋白结合是18％。

3、代谢：代谢肝的CYP - 450 2D6和3A4酶和glucuronidated。 4、消除：约95％是在尿液和粪便中的5％中排出体外。

临床应用：用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。

其抗胆碱酯酶作用较弱，易透过血脑屏障，故中枢作用较强，可用于重症肌无力。口服10mg/次，3次/日。但疗效不如新斯的明。

用于小儿麻痹后遗症，口服剂量同上，常采用肌肉注射。每次0.05-0.1mg/kg，每日1次，一疗程2-6周。如疗效欠佳，应停用。此外也

可用于儿童脑型麻痹，多发性神经炎，脊神经根炎及外伤性感觉运动障碍。副作用同新斯的明。还可以用于沙林毒气中毒的解救。