小儿慢性肺炎

【英文名】pediatric chronic pneumonia 【别名】小儿复发性肺炎；小儿难治性肺炎 【ICD号】J18.8

【病因和发病机制研究的进展】

1.病因研究进展 小儿慢性肺炎多为细菌引起，虽小儿细菌性肺炎仍以肺炎链球菌和嗜血流杆杆菌为常见，但耐药菌株日见增多。医院内感染病原菌多为金黄色葡萄球菌，G-杆菌(尤以绿脓杆菌多见)，这些细菌易产生耐药。因此选用抗生素不当和延误给药可致患儿变为慢性和死亡。近年来混合性细菌性肺炎发生率日见增加，特别是久住医院的小儿慢性肺炎多伴混合感染，给诊治造成很大困难。

2.发病机制研究进展 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科对慢性肺部疾病患儿肺灌洗液中生物标记物的研究(简称肺灌洗液研究)中，探讨了早产儿慢性肺部疾病(CLD)的发病机制和在早期诊断CLD中的意义。因为肺灌洗液水平直接反映了肺内病变，因此其较外周血更有意义。炎症标志物(细胞计数及分类、细胞因子)、氧化应激标志物(丙二醛及抗氧化酶)、肺血管内皮标志物(ET-1)代表损伤早期指标，肺纤维化标志物(PCⅢ、HA、Hyp)代表损伤后肺修复过程中晚期变化。

(1)炎症细胞及细胞因子参与了CLD的发生：肺灌洗液研究结果表明，生后第5天CLD患儿肺灌洗液细胞总数、中性粒细胞数和细胞因子水平显著增高，提示炎症细胞及细胞因子参与了CLD的发生，且生后5d内炎症细胞及4种细胞因子动态变化可作为早期诊断CLD的指标之一。有研究表明，母亲患细菌性阴道炎、绒毛膜炎及CMV、解脲支原体等感染常触发早产；宫内感染所致肺组织中炎性细胞因子水平持续升高，通过信号转导抑制肺发育，二者为CLD发病的重要原因。近期研究表明，早产儿肺部损伤与炎症和抗炎失衡有关，TNF-α、IL-6和IL-8是重要的炎症细胞因子，由于早产儿不能激活抗炎症细胞因子IL-4、IL-10，因而不能控制炎症。由于CLD发病中炎症反应的复杂性，因此，任何单一的炎症标志物，如TNF-α、IL-8、IL-1、IL-6及IL-4、IL-10等均不能作为诊断和预后判断的可靠指标，需综合考虑。

(2)氧化应激在CLD发病机制中的作用：氧化与抗氧化失衡引起的氧化应激损伤在早产儿慢性肺部疾病中起着重要作用。MDA的量可反映机体内脂质过氧化程度，间接反映细胞损伤程度。正常体内存在有效的氧自由基清除系统如SOD和GSH，若其被大量消耗或生成不足，则可降低组织的抗氧化能力，易发生自由基损伤。因此通常把MDA及SOD、GSH含量作为评价氧化应激损伤程度的重要指标。肺灌洗液研究结果表明，生后早期肺灌洗液中MDA水平上升及SOD、GSH水平下降与最终CLD的发生有相关性。近期国外研究亦表明，早产儿生后最初几天内，若BALF中MDA水平明显增高，预示着最终有发展为CLD的倾向；极低出生体重儿生后5d BALF中MDA水平，预后较差患儿(包括发展为CLD)比预后较好者增加4倍以上；暴露于高氧新生大鼠的肺损伤模型肺组织及BALF中MDA随暴露天数的增加而增加，但SOD无明显变化，提示两者的不均衡变化在其发病中起着重要作用。以上均证实机体的氧化与抗氧化失衡是CLD的发病原因之一。

(3)肺血管内皮标志物与CLD发生的关系：ET-1是一种由内皮细胞分泌，21个氨基酸组成的强有力且作用时间持久的缩血管多肽。ET-1作为一种重要的炎症前因子和血管收缩因子，在伴有血管内皮损伤的多种疾病的发病中具有重要的意义。

肺灌洗液研究结果表明，患儿早期肺灌洗液中ET-1明显增加与CLD发生有相关性。Niu等研究证实，发展为CLD的患儿生后第1、3、7天气道吸出物中ET-1、IL-8和IL-6水平明显增高，提示生后早期气道吸出物中ET-1、IL-8和IL-6浓度增高可作为最终发展为CLD的指标。细胞因子(IL-8和IL-6等)可诱导巨噬细胞、单核细胞表达、产生和释放ET-1，并诱导中性粒细胞促进ET-1前体转化为ET-1；相反ET-1又可诱导巨噬细胞、单核细胞产生细胞因子，因此，在肺组织中ET-1和细胞因子可形成相互正反馈，二者可能在CLD的发病中均起重要作用。同时，ET-1通过激活中性粒细胞、巨噬细胞等释放超氧阴离子攻击质膜中的多不饱和脂肪酸，自由基产生增加，同时自由基增加血管内皮和肺泡巨噬细胞释放ET-1。

(4)肺纤维化标志物与CLD发生的关系：CLD发病过程伴随着肺组织异常修复，此异常修复主要是指细胞外基质(ECM)过度沉积。目前，除肺活检外，尚无方法能够评价肺内ECM的变化，而肺灌洗液ECM成分PCⅢ、HA和Hyp的检测可

为其提供一个手段。PCⅢ为前胶原肽的前体，在胶原合成旺盛时，其释放入血量增加，因此PCⅢ的水平既能反映肺组织胶原合成和沉积的程度，又能反映纤维活动的情况。暴露于85%高氧早产大鼠模型中，肺组织胶原合成降低、降解增加，肺内胶原含量减少，肺发育受阻。尽管PCⅢ、HA、Hyp代表损伤后肺修复过程中晚期变化，但本研究结果表明，最终发展为CLD的患儿生后第5天肺灌洗液中PCⅢ、HA、Hyp就已明显增加，提示CLD患儿发病早期肺灌洗液中ECM成分已发生了改变。

上述肺灌洗液研究未做日龄5d以上肺灌洗液中各指标的研究及代表肺泡水平表面活性物质的分析及内源性一氧化氮及其代谢物的分析，尚存在一定的局限性。

【诊断研究进展】 1.辅助诊断检查进展

(1)实验室检查进展：目前细菌性肺炎缺乏可信和敏感的诊断方法，血培养阳性率文献报告为20%～30%，伴脓胸者可作脓液培养，其阳性率高于血。较大儿童可作涂片Gram染色和细菌培养，涂片内见大量单一菌群或培养多量菌生长者常说明为肺炎病原菌。采取直接喉镜下吸取气管内分泌物作细菌培养有参考价值。经气管注射盐水吸取分泌物作培养、简单而安全；经纤维支气管镜下吸取下呼吸道分泌物作培养、支气管肺泡灌洗液作培养、或支气管黏膜活检对确诊肺炎病原有很高的诊断价值。本世纪20年代即有人应用肺穿刺诊断肺炎，近年来对此技术有重新评价，由于有肺出血和气胸的危险，不适用于儿科。开胸肺活检很少需要，重症肺实变而用机械呼吸抢救但病原不明的病人，经纤维支气管镜检仍不能确定诊断时，可考虑开胸活检。此外随着PCR技术的日益成熟和广泛推广应用，对小儿慢性肺炎的病原学诊断提供了良好的手段，但在具体临床应用时应严守操作规程，避免假阳性。 (2)特殊检查进展： 2.临床诊断进展

【治疗与预防方法研究的进展】

1.慢性重症肺炎的治疗 以支持疗法、加强护理、选择有效抗生素联合用药为主。病人死于多器官衰竭多于单一衰竭。支持和保护受损器官以争取有效抗生素发挥治疗作用至关重要。

(1)给氧：肺炎致多脏器衰竭之机理有待进一步研究，但组织器官供氧不足是显而易见的原因。给氧以增加PaO＞8kPa是首要目的。在充分吸氧下

(FiO100%)，PaO仍低于8kPa或PaCO持续升高pHi7.25时应给予机械呼吸。

(2)营养补充和排痰：重症患儿静脉补液有助于营养补充和黏痰排除。机械呼吸患儿分泌物黏稠造成气道阻塞，吸痰和物理疗法可帮助痰的排出。 (3)增强抗病能力：G-杆菌肺炎内毒素是引起脏器衰竭的重要因素，应用单克隆抗内毒素抗体可减低死亡率。少量输新鲜血可增强抗病能力。体液免疫低下者，静脉输注丙种球蛋白有效。

(4)抗生素应用：正确选用抗生素治疗小儿肺炎甚为重要，在选用抗生素时应考虑：①细菌耐药；②双重甚至三重细菌感染；③G-杆菌厌氧菌感染。目前院内或院外感染性肺炎，90%病例为肺炎链球菌、嗜血流杆菌、卡他布兰汉菌、金黄色葡萄球菌和G-杆菌所引起。无一种抗菌药能同时对以上5种菌有效，因此应用2种或2种以上联合用药。院外感染重症肺炎可用第二或三代头孢菌素与红霉素配伍，院内感染用第二或三代头孢菌素与氨基甙类配伍。疗程需根据患儿和病情而定，一般需2～3周，需要时应继续延长。

(5)其他：西药、中药超声雾化吸入疗法，理疗等均可用于佐治小儿肺炎。 2.早产儿慢性肺部疾病治疗的进展 对于早产儿慢性肺部疾病的治疗进展如下：

(1)氧疗：CLD患儿由于通气/血流比例失调，导致肺泡低氧；肺泡周围的氧水平降低，血管活性物质增加，肺血管阻力增加，如果不治疗，可以导致肺内分流，肺动脉高压，右心室衰竭，影响躯干和脑的发育。采用鼻塞持续气道正压(CPAP)提供足够的氧气，让患儿在清醒和睡眠时保持氧饱和度在92%～95%，如果临床或超声心动图示肺动脉高压，则氧饱和度应在95%～96%。当患儿清醒时SaO＞92%时可停氧。不推荐吃奶或激动时升高氧浓度。但如果氧太低

或有肺动脉高压症状，以及右向左分流、低氧血症持续存在时，氧流量应该增加，间歇停氧一般只有在利尿后才能进行。如果停氧后不长磅或生长缓慢，不管热卡摄入是否足够，则强烈提示有间歇性低氧血症，要重新开始用氧疗，或应检查有否胃食道返流、吸入性肺炎或过去没有诊断出来的青紫型的先天性心脏病等。

因为高氧与CLD有关，所以提高肺的抗氧化能力是一种合适的治疗方案，曾有学者设计一种抗氧化的方法，但效果欠理想，有待进一步研究。 (2)利尿和PDA关闭：有实验证明，RDS患儿减少液体的摄入可减少CLD的发生率。利尿可以降低肺淋巴回流，排除间质水肿，从而有效地改善肺功能，且有抗炎作用。口服速尿1～2mg/kg，12 h一次，随着气体交换的改善，利尿应该改为隔天用并持续2～4周，要注意利尿的副作用。PDA是极低出生体重儿经常遇到的问题，它可导致右向左分流，肺的顺应性差。实验证明用消炎痛预防和治疗PDA，可降低CLD的发生。有资料报道PDA第3天关闭，BPD的发生率为22%，如果PDA持续开放，BPD的发生率上升至68%。但也有作者提出早期用消炎痛可以关闭PDA，但对。肾脏的毒性增大，并发症大，与晚期用消炎痛治疗的早产儿比较，没有明显肺功能改善的优势。临床上治疗PDA要根据孕周、呼吸情况和导管分流的大小个体化，我们建议对有严重肺部疾病的早产儿，应早期关闭PDA。

(3)支气管扩张剂治疗：部分CLD患者临床可表现为持续或间歇喘鸣等呼气障碍症状，这些患儿用β激动剂治疗有效，但β激动剂应用也有隐藏的危险，它可导致肺血管扩张引起低氧血症。大多数患儿由于气道化生或痰液增多，有局限性的远端气道阻塞，而不是气管痉挛，对β激动剂无效。约有50%的CLD患儿有气道软化，这些患儿可通过增加气道平滑肌的张力稳定大气道，吸入β激动剂可增加气道的不稳定(有气道软化的患儿)，产生矛盾运动。这现象就解释为什么吸入支气管扩张剂时，CLD患者效果不一。CLD患儿如表现为气道阻塞或吸入β激动剂治疗后效果差，应疑气管软化，这些患儿对CPAP治疗有效。

(4)抗炎治疗：CLD患者用糖皮质激素治疗可降低炎症反应，但其疗效和剂量仍有争议。有主张早期使用激素(出生96h内)：如地塞米松(DX)，DX用量为0.5mg/kg·d×3d→0.25mg/kg·d×3d→0.125mg/kg·d×3d→0.05mg/kg·d×3d。主张中期使用(生后7～14d)：DX 0.5mg/kg·d×3d→0.3mg/kg·d×3d→每3天降10%→0.1mg/kg·d×3d→0.1mg/kg·d，隔天1次×7d。主张晚期使用(出生3周后)：0.5mg/kg·d×3d→0.3mg/kg·d×3d。

有作者证明短暂的肠外DX治疗可以促进早拔管或改善肺功能，但长期疗效及在死亡率、发病率和药物花费方面的结果还未肯定。另有实验证明，用DX可

引起暂时的躯体和脑发育的停止。在最近的随机实验中表明，DX对CLD无作用，但可增加胃肠道出血和穿孔、高血压和影响神经系统发育，不推荐使用。因为激素全身给药虽然能改善肺功能，但有很多副作用，所以用激素吸入的方法是否对CLD患儿有效，且副作用小，研究结果发现联合吸入加激素全身给药与激素全身给药两组比较，CLD患儿肺顺应性和阻力无差异，拔管和用氧时间相同。两组患儿需跟踪随访神经发育情况，了解是否对神经系统有影响。 (5)营养治疗：早产儿营养不良可使肺损伤的修复减慢，发展成CLD，因此早产儿需要特殊的营养。在过去的10年中证明维生素E和K缺乏可以导致CLD，故可在配方奶中加入维生素，而肌醇、长链脂肪酸是肺表面活性物质(PS)合成的前体，所以早期营养支持有助于CLD患儿肺的发育和成熟，有助于极低出生体重儿对营养的利用，对追赶上同龄儿童的生长发育起重要作用，早期营养是治疗肺部疾病的策略之一。热卡应该保证110～150cal/kg·d，体重每天增长15～30g，如果患儿不能保证这种生长率，那么应该检查影响生长的因素。

(6)控制感染：实验证明CLD的发生与感染有关，感染可加重肺组织的充血、水肿及炎症反应，它和CLD互为因果，所以必须积极地预防和控制感染。最近美国儿科学会推荐用palivizumab，它是一种人类单克隆抗体，对呼吸道合胞病毒(RSV)感染的CLD或极低出生体重儿有效，推荐量还在商榷。在北美这种方法被推荐，但在防止RSV和流感方面的长期预后目前还不清楚。 【目前存在问题和研究热点】

1.病原菌和耐药菌株问题 小儿慢性肺炎多为细菌引起，仍以肺炎链球菌和嗜血流杆杆菌为常见，但耐药菌株日见增多。医院内感染病原菌易产生耐药。因此合理选用抗生素尤为重要。近年来混合性细菌性肺炎发生率日见增加，特别是久住医院的小儿慢性肺炎多伴混合感染，给诊治造成很大困难。目前细菌性肺炎缺乏可信和敏感的诊断方法，为临床常常不能及时做出病原学诊断的原因之一。

2.合理应用抗生素的问题 随着抗生素的普遍应用，尤其在临床上的不合理应用和滥用，细菌对抗生素的耐药问题已日益严重，小儿呼吸道感染的细菌尤其如此，细菌耐药的迅速增多引起国际社会的广泛关注。

3.高浓度氧引起肺损伤问题 CLD的确切病因和发病机制目前仍不明确，但可能是多因素的。有报道高氧的吸入和肺的损害有密切关系，高浓度氧可以使氧自由基的产生增加，释放某种化学物质，激活肺的多核白细胞，这些细胞一旦被激活，可以释放炎症介质和蛋白水解酶，而早产儿的抗氧化酶(如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶)水平低，这样可导致早产儿对氧毒性的敏感性增加，引起肺损伤。

4.目前研究热点 耐药的细菌监测和细菌耐药的机制是目前国内外研究的热点。如世界各地陆续发现耐青霉素肺炎链球菌，并不断增多。尤其在我国周边国家及地区，Sp对多种抗生素的耐药率相当高，这些地区的耐药菌株可能流入我国地区。国内儿科对Sp耐药状况也有较多报道，青霉素的不敏感率为4.0%～.9%。北京、上海、广州儿童医院0～5岁儿童呼吸道携带Sp耐药性进行了连续3年(2000～2002年)的监测，结果显示Sp分离株对青霉素的不敏感率已达39.8%(耐药率6.4%)，对头孢克洛和头孢呋辛的不敏感率分别为24.9%和19.0%，对红霉素、复方磺胺甲基异恶唑耐药率均在80%以上。我国Sp的多重耐药状况也很严重，20世纪90年代中后期的报道多在60%以上。 细菌耐药的机制也是目前国内外研究的热点。不同的细菌，不同的抗生素，耐药机制不尽相同。以Sp为例，其对青霉素的耐药主要是与青霉素结合蛋白(PBP)变异所致和青霉素亲和力降低有关。

5.加强儿科研究 一般认为，成人呼吸道感染的细菌多来自儿童，加强儿科研究尤其重要。阻止细菌耐药进一步恶化和控制耐药菌感染的主要途径有：抗生素的滥用、制备新型抗生素和应用疫苗。目前，新的抗生素的开发远赶不上细菌耐药的发生速度；疫苗的开发和推广应用也存在很多问题。避免抗生素滥用是公认的较好地控制耐药菌发生的主要途径。这需要疾病病原学信息、建立耐药和抗生素应用监测网络、对一般人群和患者以及卫生工作者进行知识教育、规范动物用抗生素、制定必要的法律法规、加强国际合作等。制定抗生素合理使用指南，并采取了循环处方(rotatingformularies)、抗生素干预策略(antibiotic policyintervention)等措施，希望能将细菌耐药状况控制在较为理想的范围。 【近期期刊发表的部分论文】 小儿慢性肺炎的中医药治疗体会

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