壳聚糖作为药物载体及基因载体的临床应用前景

中国组织工程研究与临床康复第　２眷笫　Ｏ　２００８—０３—０４出版　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅ　７ｉｓｓｕｅ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｍａｒｃｈ　４，２００８　Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．１０　壳聚糖作为药物载体及基因载体的临床应用前景★　王怡婷　，陈。　勇　，洪艳　ｚ　ｔ　一藏　搿｛　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒｏｓｐｅｃｔ　ｏｆ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｓ　ａ　ｄｒｕｇ　ｃａｒｒｉｅｒ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｃａｒｒｉｅｒ　Ｗａｎｇ　Ｙｉ－ｔｉｎｇ’Ｃｈｅｎ　Ｙｏｎｇ　，Ｈｏｎｇ　Ｙａｎ’　，Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｈｉｔｉｎ　ｉＳ山ｅ　ｏｎｌｙ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｃａｔｉｏｎｉｃ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎａｔｕｒｅ．Ｐｒｅｓｅｎｔ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ　ｉｎｄｉｃａｔｅ　ｔｈａｔ　ｃｈｉｔｉｎ　ｈａｓ　ｐｌａｙｅｄ　ａｎ　ｌｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、　ｏｌ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｏｎ　ａｄｊｕｓｔｉｎｇ　ｏｒｇａｎｉｓｍ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ｂｌｏｏｄ　ｆａｔ，ｂｌｏｏｄ　ｓｕｇａｒ，ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｃｈｉｔｏｓａｎ，Ｎ—ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ｏｆ　ｃｈｉｔｉｎ，ｉＳ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｇｏｏｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，ｖａｒｉｏｕｓ　ｂｉｏｌｏｇｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，ｎｏｎ－ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｅａｓｙ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＳＯ　ｏｎ．Ａｓ　ａ　ｄｒｕｇ　ｃａｒｒｉｅｒ，ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｃａｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｓｔａｂｌｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｔａｒｇｅｔ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｄｅｌａｙ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ａｓ　ａ　ｄｒｕｇ　ｃａｒｒｉｅｒ，ｉｔ　ｃａｎ　ｐｒｏｔｅｃｔ　ＤＮＡ，ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｓ　ｄｒｕｇ　ｃａｒｄｅｒ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｃａｒｔｉｅｒ　ｈａｓ　ａ　ｗｉｄｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ｆｏｒｅｇｒｏｕｎｄ．　Ｗａｎｇ　ＹＴ，Ｃｈｅｎ　Ｙ，Ｈｏｎｇ　Ｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒｏｓｐｅｃｔ　ｏｆ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｓ　ａ　ｄｒｕｇ　ｃａｒｔｉｅｒ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｃａｒｄｅｒ．Ｚｈｏｎｇｇｕｏ　Ｚｕｚｈｉ　Ｇｏｎｇｃｈｅｎｇ　Ｙａｎｊｉｕ　ｙｕ　Ｌｉｎｃｈｕａｎｇ　Ｋａｎｇｆｕ　２００８；１２（１０）：１８９５－１８９８（Ｃｈｉｎａ）　［ｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ／０８—１０／１０ｋ－１８９５（ｐｓ）．ｐｄｆ］　摘要：甲壳素是存在于自然界中惟一能被生物降解的阳离子高分子材料，近年研究表明，它在调节机体免疫功能，降低血　脂、血糖、血琏，保护胃肠道等方面发挥着巨大的作用。壳聚糖是甲壳素的Ｎ脱乙酰基衍生物，具有组织相容性好、生　物学活性多样、可生物降解、无毒性、易于吸收等特点。壳聚糖作为药物载体能提高药物吸收，稳定药物成分，增加药物　靶向性，增强药物缓释；它作为基因载体对ＤＮＡ有一定的保护，能提高基　的表达时间。在药物载体、基因载体等研究　领域壳聚糖将具有广泛的应用前景。　王怡婷，陈勇，　洪艳．壳聚糖作为药物载体及基因载体的临床应用前景…．中围组织工程研究与临床康复，２００８　１２（１０）：１８９５—１８９８　【ＷＷＷ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ／０８—１０／１０ｋ－１８９５（ｐｓ）．ｐｄｆｌ　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ）有关壳　０学术背景　聚糖医药领域应用方面的文章，限定语言为　“Ｅｎｇｌｉｓｈ”，检索词“ｃｈｉｔｏｓａｎ；ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ｃａｒｒｉｅｒ”。　甲壳素是存在于自然界中惟一能被生物　同时检索２０００／２００７中国期刊全文数据库（网址　降解的阳离子高分子材料，分布广泛，大量存　ｈｔｔｐ：／／ｃｈｋｄ．ｚｊａｍｓ．ｃｏｍ．ｃｎ：８８／ｋｎｓ５０／ｃｈｋｄ——ｉｎｄｅｘ．ａｓ　在于昆虫、甲壳纲动物外壳及真菌的细胞壁　ｐｘ）、维普中文科技期刊数据库（网址　中，是世界上除纤维素外含量最丰富的多糖类　ｈｔｔｐ：／／２０２．１０７．２０４．７３／ｉｎｄｅｘ．ａｓｐ）相关文章，检索　物质，但不溶于水及有机溶剂，很难被人体利　词“壳聚糖；医药；载体”，限定语言为中文。　用。壳聚糖又称几丁聚糖、壳多糖、甲壳胺等，　２．２检索方法　①纳入标准：文献内容是壳聚　是甲壳素的Ｎ．脱乙酰基衍生物，化学名为：聚　糖作为药物载体及基因载体在临床方面的研　．２．氨基一２．脱氧氨基．ｐ．Ｄ．葡萄糖，可溶于酸性　究；选择针对性强的文章；同一领域的选择近　水溶液。近年来的研究表明壳聚糖具有多种生　期或权威杂志的文章。②排除标准：重复研究　物活性，且由于它与动物器官组织及细胞有良　和Ｍｅｔａ分析类文章。③文献评价：初检得到文　好的生物相容性及易于化学修饰等优点，具有　献３８１篇，其中涉及到壳聚糖医药领域应用的　广阔的应用前景。　研究进展的文章（临床研究、药物载体、基因　载体等）２０８篇，包括英文文献６４篇，中文文　１　目的　献１４４篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除因　研究目的与本研究无关者１０１篇，内容重复性　本文就壳聚糖在医药领域的应用，及其作　的研究５７篇，保留５０篇中英文文献进一步分　为药物载体、基因载体的发展前景进行综述。　析。查阅全文，进一步判断与纳入标准一致的　文章，最后选择２６篇文献（中文文献１５篇，英　２材料和方法　文文献ｌｌ篇）进行综述，其中４篇关于壳聚糖　的免疫调节作用¨　，３篇壳聚糖的关于抗肿瘤　２．１　资料检索　应用计算机检索　作用［５－７１，１篇关于壳聚糖的治疗胃渍疡作用　】，３　１９９８／２００７ＰＵＢＭＥＤ　数据库（网址　篇关于壳聚糖的降低高血压、高血脂、高血糖作　ＩＳＳＮ　１６７３．８２２５　ｃＮ　２１．１５３９，Ｒ　ＣＯＤＥＮ：ＺＬＫＨＡＨ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ．　Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３１００ｌ３．　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，　Ｃｈｉｎａ；　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，　Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３　１００５３，　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，　Ｃｈｉｎａ　Ｗａｎｇ　ｙｉ＋ｔｉｎｇ，　Ａｓｓｏｃｉａｔｅ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｅｎ　ｎｅｅ　ｎ　Ｚｈｅｊｉｎａｇ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３１００１３，　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，　Ｃｈｉｎａ　ｗｙｔ７９０１Ｉ　８＠Ｉ６３　ｃｏｒｎ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ　ｔｏ：　Ｈｏｎｇ　Ｙａｎ，　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅ＾ｎｇ，　Ｚｈｅｊｉｎａｇ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　ＭｅｄｉｃａＪ　Ｓｃｉｅｎｃｅ．　Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３１００１３，　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，　Ｃｈｉｎａ　ｃｍｌｏｎｇ９３＠ｙ￣ｏｏ　ＣＯｍ　Ｃｎ　Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ　ｂｙ：ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉｎａｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，　Ｎｏ．２００７ＡＯ０Ｉ　Ｒｅｃｅｉｖｅｄ：２００７—１２—１４　Ａｃｃｅｐｔｅｄ：２００８—０２—２８　ｌ８９５　维普资讯 http://www.cqvip.com ｗｗ　ｆｃ　…　ｉ怡婷．等．壳聚糖佧为鞠物载体及基函载体的临涞　甬前景　浙江省医学科学　院生物工程研究　所，浙江省杭州市　３１００ｌ３：　浙江省　用　“　，７篇关于壳聚糖作为基因载体的应用［１２－１８１，　４篇关于壳聚糖作为免疫佐剂的应用［３，１９－２１１，５篇　关于壳聚糖作为药物载体的应用［２２－２６１。　３综合评价　３．１－３　治疗胃溃疡作用　早在１９６４年，　Ｈｉｌｌｙａｒｄ等学者就对壳聚糖的抗酸性和抗溃疡　的性质进行研究，而近年来壳聚糖在胃溃疡治　疗药物方面的研究更是得到了人们广泛的关　注。周南进等　发现壳聚糖的氨基可大量结合　酸性物质，中和过多的胃酸；同时形成胶状物　质，附在胃肠壁上形成保护膜，减轻损伤面的　医学高等专科学　校，浙江省杭州市　３ｌ０Ｈｏ５３　王怡婷，女，ｌ９７９　年生，浙江省杭州　市人，汉族，助理　研究员，主要从事　ＤＮＡ疫苗及壳聚　糖方面的研究　ｗｙｔ７９０１ｌ８＠１６３．　ＣＯｍ　３．１　壳聚糖在临床研究方面的应用　壳聚糖是自　然界中惟一的碱性阳离子物质，具有多种特异的　理化性质及生物学特性，且无毒、无刺激、可自　刺激、腐蚀，促进修复，有利于溃疡愈合。此　外，壳聚糖可轻度抑制胃蛋白酶活性，保护胃　通讯作者：洪　艳，研究员，浙江　省医学科学院生　物工程研究所，浙　江省杭州市　３ｌ０Ｈｏｌ３　ｃｍｌｏｎｇ９３＠ｙａｈｏｏ．　ｃｏｍ．ｃａ　浙江省卫生厅医　药卫生科学研究　基金（２００７Ａ００１）　ｔ｛ｔ图分类号：Ｒ３１８０８　文献标识码：Ａ　文章编　：１６７３．８２２５　（２００８）１０—０１８９５　０４　１８９６　然降解，具有极大的临床应用价值。　３．１．１　免疫调节作用　大量的研究已证实壳聚　糖具有免疫增强和免疫调节作用。Ｓｈｉｂａｔａ等…　在小鼠致敏实验中发现，壳聚糖可下调血液中　ＩｇＥ的水平，且可以下调Ｔｈ２免疫反应。同时在　野生型小鼠的实验中发现，壳聚糖可上调对分枝　杆菌蛋白（ＭＰＢ２５９）的Ｔｈ１免疫反应，下调Ｔｈ２　免疫反应。他们的另一研究还发现壳聚糖诱导小　鼠脾细胞产生出了相当水平的白细胞介素１２、　肿瘤坏死因子仅和ＩＦＮ—Ｙ。Ｐｏｒｐｏｒａｔｔｏ等ｌ２　发现　小鼠口服壳聚糖，能增加黏膜局部ＣＤ１１ｂ，ｃ＋抗　原递呈细胞和ＤＸｂ２＋树突状细胞数量，同时提　高黏膜局部白细胞介素４、白细胞介素１０的释　放和转化生长因子Ｄ的表达，活化脾脏ＣＤ３＋Ｔ　淋巴细胞。Ｍａｅｄａ等　发现壳聚糖可明显增强小　鼠肠上皮淋巴细胞和脾淋巴细胞中ＮＫ细胞的　活性，提高肠内免疫功能。杨玲等ｌ４　在使用低剂　量的壳聚糖接种肝癌荷瘤小鼠后，发现能使Ｔ　淋转功能明显提高，并促进巨噬细胞的吞噬功　能。由此可见，壳聚糖能诱导分泌白介素、肿瘤　坏死因子、干扰素等细胞因子，激活淋巴细胞、　巨噬细胞、ＮＫ细胞，促进抗体产生，从而介导　机体的细胞免疫和体液免疫，增强其在免疫应答　中的协同效应。　３．１Ｉ２抗肿瘤作用　大量的实验研究表明，壳聚　糖本身具有一定的抗肿瘤活性。１９８６年Ｓｕｚｕｋｉ　等首先发现壳聚糖六聚体ＧｌｃＮＡｃ６和ＧｌｃＮ６能　抑制小鼠体内的肿瘤细胞长生。进一步研究发现　对小鼠Ｓ１８０和Ｍｅｔｈ—Ａ肿瘤细胞也具有抑制作　用１５］。刘艳如等　研究表明，壳聚糖能明显提高小　鼠巨噬细胞的吞噬功能及ＮＫ细胞活性，抑制小　鼠Ｓ１８０瘤生长。刘其凤等【１　研究发现低分子壳　聚糖季铵盐能抑制端粒酶的活性，对ＭＣＦ一７乳　腺癌细胞的生长产生抑制作用，从而诱导其凋　亡。壳聚糖的抗肿瘤机制尚未明确，大多数研究　者认为主要是与提高机体免疫功能密切相关。目　前的研究还发现，诱导肿瘤细胞凋亡可能是壳聚　糖抑制肿瘤细胞生长的又一个重要机制。　黏膜细胞，丰富的羟基、氨基能吸附胃肠道内　有毒物质、重金属及放射性元素，将其排出体　外，起到解毒目的。　３．１．４降血脂、血糖作用　壳聚糖带正电荷，　能结合食物中带负电荷的脂肪。Ｂｅｎｄｈａｃｋ等ｌ９　研究发现壳聚糖具有良好的吸附作用和螯合　能力，与脂肪自动附着结合后，阻断脂肪分解，　同时吸收胆固醇和胆汁酸，使得脂肪在肠内不　被吸收而排出体外，从而降低了血脂的含量。　尤行宏等¨０】发现在血糖异常时低分子壳聚糖　通过促进胰岛Ｄ细胞的修复，提高胰岛素分　泌，增加外周组织对胰岛素的敏感性，起到降　低血糖，调节机体糖代谢的作用，而对正常血　糖、血胰岛素则无影响。　３、１．５治疗高ｃ１一引起的高血压　日本医学研究　已证明，高血压与血液中Ｃｌ一含量密切相关ｌｌ“。　Ｃｉ一能活化血管紧张素转换酶（ＡＣＥ），ＡＣＥ分　解具有降压作用的激肽，生成导致血压升高的　血管紧张素ＩＩ。壳聚糖在胃酸性环境中以聚阳　离子的形式存在，入血后与Ｃ１一螯合，降低血　ｃｒ浓度，抑制血管紧张素转化酶活性，减慢　缓激肽分解，减少血管紧张素ＩＩ生成，并减少　醛固酮的分泌，从而起到降压作用。　３、２作为基因载体的应用　基因载体包括病毒　载体系统及非病毒载体系统。病毒载体虽具有　高效性和广泛的细胞靶向性，但存在着致瘤或　引发免疫应答等安全性问题，且质量控制困　难、不易大量生产。１９９５年，Ｍｕｍｐｅｒ等首次　认为壳聚糖有用于基因治疗载体的可能性。随　后Ｓａｔｏ等『Ｉ２　也发现壳聚糖一ＤＮＡ复合物能显著　地促进Ｈｅｌａ细胞对ＤＮＡ的摄取，对壳聚糖特　征及其吸收率的进一步研究表明，壳聚糖　一ＤＮＡ复合物转导入Ａ５４９细胞时，ＤＮＡ摄取　率明显高于聚半乳糖胺一ＤＮＡ复合物。　Ｂｉｖａｓ—Ｂｅｎｉｔａ等　¨　以壳聚糖颗粒作为载体，装　载含有鼠弓形体ＧＲＡ１基因的质粒ＤＮＡ经口　服免疫小鼠，能成功地诱导出特异性的抗　ＧＲＡ１的ＩｇＧ１和ＩｇＧ２仅，说明以壳聚糖作为　Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ　１２００，ＳｈｅｎＤ，ａｎｇ　１１０００４　ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ　维普资讯 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主怡婷，等．壳聚糖作为药物载俸及基雨载体的临床直融前景　载体的基因疫苗经Ｅ１免疫能诱导产生对弓形虫的有效　免疫反应。万一元等『１　研究表明，壳聚糖能有效转染　ｐＥＧＦＰ并使之稳定表达，荧光显微镜下细胞内可观测到　绿色荧光与ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅｒＭ　２０００转染结果相似。另外，　壳聚糖等聚阳离子载体要比同为非病毒载体的脂质体　更加稳定　～６１。Ｌｉ等１”　使用包裹抗龋齿ＤＮＡ疫苗的壳　聚糖纳米粒进行体外实验，发现其在胃液及肠液中不易　被消化，能抵抗ＤＮａｓｅＩ的降解，且无毒副作用。张昊　等『１引用亚钠降解法制得低分子量壳聚糖并复合含　荧光的表达质粒，体外对３Ｔ３细胞，体内对Ｂａｌｂｃ５７／ＢＬ６　小鼠股四头肌肌肉分别进行转染实验，结果显示具有一　定的转染效率，且在肌肉炎症部位质粒表达尤为明显。壳　聚糖带有阳离子能与带阴离子的ＤＮＡ有效结合，且能　保护ＤＮＡ免受核酸酶降解，同时其微粒直径较小，易　于穿透细胞膜，具有较高的转染效率，是一种有效的非　病毒性基因载体。此外，壳聚糖制备成纳米颗粒后可装　载多种基因药物，制成冻千粉便于运输保存，且基因药　物活性不受影响，具有良好的研究价值和广阔的应用前　景。　３．３　作为免疫佐剂的应用　免疫佐剂是一种免疫调节剂，　可增强抗原的免疫原性和免疫应答。目前惟一批准可用　于人体的疫苗佐剂铝佐剂，只能引起体液免疫，不能诱　导细胞免疫；而弗氏佐剂又因为其自身的毒性，使用受　到。谢勇等１　１研究表明以壳聚糖为佐剂的幽门螺杆　菌疫苗对幽门螺杆菌感染具有免疫保护作用，并可成功　诱导全身和黏膜局部特异性抗体产生，促进Ｔｈｌ免疫反　应。常海艳等『２０　以壳聚糖为佐剂，与流感病毒灭活疫苗　联合经腹部免疫小鼠，诱导产生出高水平的血清抗体，　其中ＩｇＧ抗体比单独疫苗组高出２０多倍；与流感病毒　混合滴鼻免疫小鼠，不仅产生系统型的ＩｇＧ抗体，而且　还诱导产生分泌型ＩｇＡ抗体，同时提高小鼠抗病毒攻击　的能力。ＭｃＮｅｅｌａ等　将壳聚糖与白喉毒素共同免疫，　可诱导出全身和局部的特异性体液免疫反应，同时促　进Ｔｈｌ／Ｔｈ２的混合免疫反应。Ｐｏｒｐｏｒａｔｔｏ等　０将ＩＩ型胶　原与壳聚糖共同免疫小鼠，发现小肠黏膜下集合淋巴　结（ＰＰ结）和脾淋巴细胞内白细胞介素１０的分泌增加，　同时肠ＰＰ结内白细胞介素４、白细胞介素１０和转化生　长因子Ｄ　ｍＲＮＡ表达增加。所以，壳聚糖作为免疫佐　剂能明显提高机体免疫功能，并提高抗病毒攻击的能　力。　３．４　作为药物载体的应用　药物载体是药物释放体系的　重要组成部分，可以直接影响药物的各种释放行为。　Ｋｅｌｌｙ等　采用壳聚糖和四环素控释系统治疗实验性牙　周炎，注入牙周袋后，随温度升高而变为凝胶状，缓慢　释放四环素，有效时间可达６周，并显示出良好的抗菌　效果。霍美芙等　比较包裹壳聚糖的紫杉醇注射液与单　独紫杉醇注射液疗效，发现前者能大大提高药物的肝、　’７　ｗｗ　ｚｇｆｃ　ｃ。ｍ　脾、肺靶向性，有利于这些组织的肿瘤治疗，并且可显　著降低对心、肾的毒副作用。何丈等１　研究睾酮凝胶在　兔体内药动学的作用时发现，含有Ｎ一三甲基壳聚糖的　睾酮凝胶较对照阳性组有显著的促进睾酮凝胶透皮吸　收作用。许向阳等　５１发现通过结构修饰得到的Ｎ一正辛　基一Ｎ一琥珀酰基壳聚糖，与Ｋ５６２肿瘤细胞间有较强的　亲和性，相结纳米技术作为抗肿瘤药物的载体材料，在　体内达到靶向作用。吴萍等『２　１体外释放试验中发现制备　包载丙种球蛋白的亲水性壳聚糖纳米颗粒在释药初期　（１～２　ｄ内），大约释放２０％的丙种球蛋白，随后几天释　放度一直趋于平缓，到第ｌ０天释放度达到５２．５％。显　示该壳聚糖纳米颗粒对丙种球蛋白具有良好的缓释作　用。由此可见，壳聚糖及其衍生物具有保护或稳定药　物中成分、帮助药物送达靶器官、延缓或控制药物释　放、促进药物吸收等多种优势，是一种良好的药物控　释载体。　４　展望　壳聚糖作为天然的高分子阳离子物质，因其良好的　生物相容性、安全无毒性，并且资源丰富、价格便宜，因　而倍受国内外研究人员的关注。在临床治疗及药物制剂　等方面，已有了一定的研究深度和广度。随着生物技术　的迅猛发展，蛋白多肽和基因类药物的研究开发日益得　到广泛的关注，对于壳聚糖如何用于蛋白质类、多肽类　和基因类药物的制剂化，是此领域的新兴热点，目前也　有了不少探索和成果。它的发展前景将会是非常令人兴　奋和有市场潜力的。　５参考文献　ｌ　Ｓｈｉｂａｔａ　Ｈｏｎｄａ　Ｉ．　Ｊｕｓｔｉｃｅ　ＪＰ，　ｅｔ　ａ１．Ｔｈ　ｌ　ａｄｊｕｖａｎｔ　Ｎ—ａｃｅｔｙ１　Ｄ．ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｕＤ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ｔｈ　ｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｂｕｔ　ｄｏｗｎ．ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ｔｈ２　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ａ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　（ＭＰＢ一５９１　ｉｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１０　ｋｎｏｃｋｏｕｔ　ａｎｄ　ｗｉｌｄ—ｔｙｐｅ　ｍｉｃｅ．ＩｎｆｅＣｔ　Ｉｍｍｕｎ　２００ｌ：６９（１０）：６ｌ２３　６ｌ３０　２　Ｐｏｒｐｏｒａｔｔｏ　Ｃ，Ｂｉａｎｃｏ　ＩＤ，　Ｃａｂａｎｉｌｌａｓ　ＡＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅａｒｌｙ　ｅｖｅｎｔｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｔＯ　ｔｈｅ　ｏｒａｌ　ＣＯ—ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　ＩＩ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ａｎｄ　ｃｈｉｔｏｓａｎ：ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｉｎｔ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　２００４；ｌ６（３）：４３３—４４ｌ　３　Ｍａｅｄａ　Ｙ　Ｋｉｍｕｒａ　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｌｏｗ—ｍｏｌｅｃｕｌｒａ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈｉｔｏｓａｎｓ　ａｒｅ　ｄｕｅ　ｔｏ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｎａｔｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｉｎ　ｓａｒｃｏｍａ　ｌ　８０．ｂｅａｒｉｎｇ　ｍｉｃｅ＿Ｊ　Ｎｕｔｒ　２００４；１３４（４）：９４５—９５０　４　杨玲，戴关海．壳聚糖对荷肝癌小鼠的免疫调节作用【Ｊ１．中国药　业．２００３．１２（９）：２６　５　Ｔｏｋｏｒｏ　Ａ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｍ，Ｔａｔｅｗａｋｉ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅＣｔ　ｏｆ　Ｎ—ａｃｅｔｙｌ　ｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ　ｏｎ　Ｌｉｓｔｅｒｉａ　ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｉｃｅ．　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　ｌ９８９；３３（４）：３５７．３６７　６　刘艳如，余萍．水溶性壳聚糖对小鼠免疫功能和移植性肿瘤的影　响…．福建师范大学学报，１９９９，１５（４）：６６ｌ　７　刘其风，任慧霞，华．１氐分子季铵化壳聚糖对乳腺癌细胞作用　的研究【Ｊ１．中国生化药物杂志，２００６，２７（１）３５—３７　８　周南进，谢勇，郭晓白，等、壳聚糖对大鼠实验性溃疡愈合的影响　ｆＪｌ冲国生化药物杂志，２００５，２６（１）：３５—３７　９　Ｂｅｎｄｈａｃｋ　ＬＭ，Ｐｅｉｒｏ　Ｃ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ【Ｃａ２＋］ｉ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｄａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ａｏｒｔａｓ　ｏｆ　Ｌ—ＮＡＭＥ—ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２００４；７０（３）：Ｉ６０—１６８　ｌ０　尤行宏，吴勇，李美平，等．低分子壳聚糖对实验性糖尿病大鼠血　糖的调节作用【Ｊ１．湖北中医学院学报，２００５，３７（Ｉ）：１８—２１　１８９７　维普资讯 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