NALP3炎性体与相关疾病的研究进展

综述

NALP3炎性体与相关疾病的研究进展

李　青　综述;汪昌宁,宋亚玲　审校

(口腔基础医学省部共建国家重点实验室培育基地口腔生物医学教育部重点实验室,

武汉大学口腔医学院,湖北武汉430079)

[摘　要]　　NALP3是NALPs蛋白家族的典型代表之一,与Toll样受体一样广泛参与对病原体的识别,

产生相应的免疫应答反应,与自身免疫病及其他非感染性全身疾病等密切相关。该文就NALP3的结构、分布和识别配体;NALP3炎性体的组成、活化与以及与NALP3炎性体相关的疾病几方面作一综述。

[关键词]NALP3;炎性体;自身免疫病

[中图分类号]R780.2　　　[文献标识码]A　　　[文章编号]1005-2593(2011)06-0355-06[牙体牙髓牙周病学杂志,2011,21(6):355]

ResearchprogressonNALP3inflammasomeandrelateddiseases

LIQing,WANGChang-ning,SONGYa-ling

(TheStateKeyLaboratoryBreedingBaseofBasicScienceofStomatology

&KeyLaboratoryofOralBiomedicineMinistryofEducation,School&HospitalofStomatology,WuhanUniversity,Wuhan430079,China)

[Abstract]　　NALP3isatypicalrepresentativeoftheNALPsproteinfamilies.SimilartoToll-likereceptors,itextensivelyparticipatesininnateimmunityassensorsofpathogens,resultingincorrespondingimmuneresponses.NALP3isalsocloselyrelatedtosomeautoimmunediseasesandothernon-infectioussystemicdiseases.Inthisreview,wemainlyhaveasummaryonthestructure,distributionandidentifiedligandsofNALP3,thecomposition,activationandregulationofNALP3inflammasome,aswellasonNALP3inflammasome-relateddiseases.

[Keywords]NACHT-LRR-PYD-containingprotein3;inflammasome;autoimmunediseases[ChineseJournalofConservativeDentistry,2011,21(6):355]

　　作为NALPs蛋白家族的典型代表,NALP3同

TLR(Toll-likereceptor,Toll样受体)一样,是身体免疫系统对病原体的一种重要感受器,广泛参与对病原体的识别,产生相应的免疫应答反应,与口腔炎性疾病、自身免疫病及其他非感染性全身炎性疾

收稿日期:2011-02-16;修回日期:2011-05-03基金项目:国家自然科学基金项目资助(30973314)

作者简介:李青(1986-),女,汉族,湖北武汉人。硕士生(导

师:宋亚玲)

通讯作者:汪昌宁,E-mail:wangchangning2000@yahoo.com.cn

宋亚玲,E-mail:sningya@yahoo.com.cn

病密切相关。本文就NALP3的结构分布和识别配

体;NALP3炎性体的组成,活化与以及与之相关的疾病作一综述。

1　NALP3

1.1　NALP3的结构

NALP3(’NACHT-LRR-PYD-containingprotein3’),也称作cryopyrin,CLR1.1,CIAS,NLRP3或),PYPAF1(’pyrin-containing-Apaf-1-likeprotein′

是新近发现的固有免疫模式识别受体,属于NLRs’(NOD-likereceptors,NOD样受体)家族[1]。

・356・牙体牙髓牙周病学杂志(ChinJConservDent)2011,21(6)

个不同的结构域:

①LRR(leucine-rich-repeat),位于分子C端的富亮氨酸区域,主要通过蛋白间的相互作用以及蛋白

3

NALP3包含

与糖脂的相互作用探测和识别病原体及其他配体;②NACHT,位于分子,代表Naip,CIITA,HET-E和TP1,调节分子的自我寡聚体化,对分子的活化起十分重要的作用;③PYD(pyrindomain),位于分子N端的效应结构域,通过介导蛋白与蛋白之间的相互作用转导信号。1.2　NALP3的分布及识别配体

NALP3主要表达于嗜中性粒细胞、单核巨噬细胞和一些初级免疫细胞中。在体内主要集中于[3]皮肤、关节、眼睛、耳朵及内消化道表皮上。NALP3主要分布在细胞间质及细胞膜中,能迅速[2]

图1　NALP3炎性体的结构2.2　NALP3炎性体的活化识别病原体触发固有免疫反应。NALP3是NALPs家族蛋白的典型代表之一。MDP(muramyldipeptide,胞壁酰二肽)是存在于-G和阳性细胞胞壁内的具有生物活性的最小肽聚糖片段,NALP3可以通过LRR结构域识别该配[4][5]体。NALP3还可以结合识别ATP、细菌[6][6]RNA、咪唑喹诺酮类化合物、病毒双链RNA和‘[7]尿酸等。预激活的炎性体包括NALP3、SGT1(suppres2[15](heat-soroftheG2alleleofskp1)和HSP90shockprotein90kD,热休克蛋白90)。SGT1的活性对于活化NALP3是必须的,SGT1失活将影响HSP90与NALP3的LRR结构域结合,SGT1-HSP90复合体共同维持NALP3炎性体处于非活性但能被激活的状态。炎性体被激活时,SGT1和HSP90被释放,NALP3招募ASC和caspase-1,然后NALP3寡聚体化使pro-caspase-1实现空间距离的接近,进而通过自身切割形成成熟的caspase-[12,15]β前1。Caspase-1的活化促使无活性的IL-1体被加工为成熟的有活性的形式并分泌到细胞[17]

β外。IL-1进一步激活IL-1受体复合体,导致

炎症级联反应所涉及的多种细胞因子如IL-8、TNF

[15]

β的下游加和IL-17等的活化(如图2)。IL-1工受NALP3炎性体的。NALP3的mR2β前体的NA表达增加可以导致炎症因子如IL-1

[20]

过度合成与释放,NALP3缺乏的巨噬细胞在细

β[5,12]。菌刺激下不产生IL-1

[18-19]

[16]2　NALP3炎性体2.1　NALP3炎性体的组成

2002年炎性体(inflammasome)的概念首次被

提出来,用于描述一种分子复合体,其中NALP1作

β(inter2为支架蛋白,激活caspase-1,并促进IL-1

β,白细胞介素1β)的成熟[6]。leukin-1

NALP3炎性体由NALP3、ASC(apoptosis-asso2ciatedspeck-likeproteincontainingaCARD,凋亡相

关的斑点样蛋白)、caspase-1(cysteineasparticacidspecificprotease,天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶)以及Cardinal(CARD8/caspaserecruitment

[3,8-10]

domain8,caspase募集结构域8)组成。ASC是所有炎性体复合物中的接头蛋白,含有一个C端CARD(caspaserecruitmentdomain,caspase募集

[9-11]

结构域)和一个N端PYD。ASC蛋白的PYD可与NALP3的PYD相互作用,而ASC的CARD可以招募caspase-1至炎性体。Cardinal蛋白含一个FIIND和一个CARD,此蛋白的FIIND能与

[14]

NALP3的NACHT特异性结合,而CARD可与caspase-1的CARD相互作用(如图1)。

[8,12-13]

图2　NALP3炎性体的活化

牙体牙髓牙周病学杂志(ChinJConservDent)2011,21(6)・357・

2.3　NALP3炎性体的激活与

NALP3炎性体可识别危险信号,遭受破坏的组

织或细胞释放的尿酸的ATP

[22-23]

[7,21]

周炎的主要致病菌,在其诱导细胞死亡的过程中需要NALP3和ASC的参与,并伴有ASC斑点的形成,ASC斑点很可能是牙龈疾病进程中出现的一种生物现象,也可能在所有细菌性感染进程中都会出现,这为细菌感染性疾病提供了一个潜在的治疗靶点

。

NALP3炎性体与口内种植体松动也有一定关系。健康的骨整合式种植体与牙齿相比,其周围龈沟液中的炎性细胞因子浓度更高,且成分不同于固有免疫反应,除了细菌刺激方面的原因,种植体的内在因素也起一定作用。种植体可溶性微粒引起的免疫反应是种植体松动以及非细菌性炎症的主要原因。一项研究表明,钴铬钼合金种植体微粒能激活NALP3炎性体,刺激人体巨噬细胞分泌β,诱导广泛的促炎症反应[37]。另有研究发IL-1[38]β现,钛微粒也能激活NALP3炎性体,促使IL-1分泌增加,并招募中性粒细胞,诱发急性炎性炎症

反应。利用IL-1Ra(IL-1receptorantagonist,白细胞介素1受体拮抗剂)能减少中性粒细胞的招募,这昭示着借助拮抗剂治疗种植体周围骨吸收的可能性。值得一提的是,Shimizu等将直径1～3μm的钛微粒分别植入骨桥蛋白缺乏的小鼠的颅骨以及同窝出生的野生型小鼠的颅骨内,并进行相关免疫组织学研究,结果发现骨桥蛋白缺乏可削弱钛微粒诱导的骨吸收的进程,并由此推测,骨桥蛋白可作为治疗修复体周围骨吸收的候选靶点。3.2　NALP3炎性体与自身免疫性疾病

NALP3蛋白的编码基因为Cias1gene,位于染

[40]

色体lq44位点上。迄今为止,大约有40种NALP3基因突变与3种自身免疫性疾病相关

[42]

[41]

[39]

[36]

[35]

以及炎症期胞内压力释放

均可作为内源性的危险信号激活

β-淀NALP3炎性体。胞外晶体如硅、铝盐、石棉、

粉样蛋白、尿酸单钠(monosodiumurate,MSU)、双

水焦磷酸钙结晶(calciumpyrophosphatedihydrate,CPPD)等,也能激活NALP3炎性体

[24][25]

。MSU晶体,MSU/CPPD

是损伤细胞释放出来的危险信号炎性体的通路

[15]

通路可能是不同于ATP通路的另一条激活NALP3

,但具体激活机制目前尚不清楚。

有学者认为,这些危险信号可能通过干扰离子环境,使之产生影响NALP3炎性体活化的胞内危险信号[26]。[15]NALP3炎性体也可以识别细菌毒素及细菌,如尼日利亚菌素和刺尾鱼毒素能激活NALP3炎性体;金黄色葡萄球菌和单核细胞增多性李斯特菌由于自身含有的毒素能在宿主细胞胞膜上形成孔隙,导致钾离子外流NALP3炎性体的活化[27],从而直接或间接影响。另外细菌RNA与咪唑及喹啉混合物(R837,R848)等非宿主性RNA分子也能激活NALP3炎性体[6][28],这是一种不同于ATP[29]与MSU/CPPD通路的另一条激活路径。NALP3炎性体并不能孤立的存在,在病原体的刺激下也不能一直持续地被激活,这是因为在细胞内存在着许多能炎性体活性的分子。如抑炎性体活性的分子Serping9、ICERBERG以及促炎性体活性的分子CARDICK等均可通过caspase-l的活性来影响炎性体活性

[30]

。此外,NL2

[31]

,

RP2蛋白由于能与caspase-1竞争对ASC的吸附,

并且这些突变都集中在高度保守的NACHT结构域。这3种疾病分别为:Muckle-wells综合症

(Muckle-Wellssyndrome,MWS)、家族性荨麻疹(familialcoldautoinflammatorysyndrome,FCAS)以及慢性婴儿期皮肤关节综合症(chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularsyndrome,CIN2CA),又称作新生儿多系统炎性疾病(neonatalon2

被认为是NALP3-ASC相互作用的拮抗剂活化能上调NALP3蛋白的表达

[32]

;TLR

,对NALP3炎

性体的形成也可能起着一定的作用

[28]

。

3　NALP3炎性体与相关疾病

3.1　NALP3炎性体与口腔炎性疾病

NALP3炎性体在牙周病的发生发展中起一定

作用。NALP3炎性体很可能是牙龈上皮细胞炎症

[33]

β反应的重要介质。有研究显示,NALP3、IL-1和IL-18在牙龈炎、慢性牙周炎以及侵袭性牙周炎病人的牙龈组织中的表达均明显增加。牙龈卟

啉单胞菌(porphyromonasgingivalis,Pg)是慢性牙

[34]

。

NALP3基因突变的一个明显特征是同一基因缺陷可能导致多种不同的疾病表型

[44]

setmultisystemicinfiammatorydisease,NOMID)

[43]

。

MWS是由于NACHT结构域的R260W突变,

使得NALP3炎性体过度激活,从而活化caspase-1

β,其主要特征为周期性热、产生大量的IL-1皮疹

・358・牙体牙髓牙周病学杂志(ChinJConservDent)2011,21(6)

和关节痛。FCAS主要表现是周期性发热、复发性皮疹和关节痛等炎症反应。CINCA表型十分独特,包括无菌性脑膜炎、中枢萎缩、知觉性聋、皮疹、关节炎等。MWS、FCAS与CINCA可统称为cryopyrin相关周期性综合症(cryopyrin-associatedperiodicsyndrome,CAPS),均为常染色体显性遗传方式,其严重程度依次增加。不过,CAPS表型并不全由NALP3基因突变引起。

β异常增多[12],这些疾病的一大特点是IL-1从而导致系统性炎症的周期性发作。利用受体

阻断剂IL-1Ra—Anakinra治疗此类病人,能快速、

[46]

有效地缓解炎症症状,但直到目前为止,IL-1Ra仍是唯一的治疗方法,其他新方法如使用

β的产生仍在研caspase-1阻滞剂或分子IL-1究中

。口服caspase-1阻滞剂VX-765已被证β的产生[48]。类似实能有效阻断FCAS病人IL-1地,caspase-1阻滞剂也能阻断IL-18的成熟。然而,这些治疗方法可能也增加了感染的几率,需要大规模的临床实验进一步验证。3.3　NALP3炎性体与非感染性全身炎性疾病NALP3炎性体与两种自身炎症性综合症———痛风(gout)和假性痛风(pseudogout)相关。缺乏NALP3炎性体不同成分如NALP3、ASC或caspase-1的小鼠,其巨噬细胞对注入体内的尿酸

[47]

[45]

[27]

CHS)是皮肤反复接触刺激性过敏原,引发T细胞

介导的免疫反应,分为致敏阶段和效应阶段,

[40,43]

NALP3与ASC主要在致敏阶段起作用。

[51]

4　展望

随着分子技术的不断发展,对疾病的分子病理生理学及分子致病机制的研究日益受到众多研究者的关注。NALP3作为胞内模式识别受体,在激发和调节长期免疫及炎症反应中起着重要的作用。NALP3炎性体不仅与口腔炎性疾病和多种自身免疫病相关,还与一些非感染性全身炎性疾病相关。然而,NALP3炎性体的激活途径及其与相关疾病关系的研究目前尚未深入,进一步研究其激活机制和机制,将为治疗相关炎性疾病提供新的思路与治疗手段。参考文献:[1]

AnnettH,VeitH,GaborCP,etal.TheNALP3inflammasomeisinvolvedintheinnateimmuneresponsetoamyloid-β[J].Nat

Immunol,2008,9(8):857-865.

[2]CarneiroLA,MagalhaesJG,TattoliI,etel.Nod-likeproteinsininflammationanddisease[J].JPathol,2008,214(2):136-148.

[3]KummerJA,BroekhuizenR,EverettH,etal.Inflammasomecom2ponentsNALPIand3showdistinctbutseparateexpressionpro2filesinhumantissuessuggestingasite-specificroleinthein2flammatoryresponse[J].JHistochemCytochem,2007,55(5):443-452.

盐晶体无反应,表明NALP3炎性体在这两类综合

[7]

症中起关键作用。MSU与CPPD晶体分别是痛风与假性痛风的致病因子,都可以激活NALP3炎

β的过度释放[7]。MSU也能导致性体,导致IL-1[7]

β在痛风的IL-18的产生。临床研究表明IL-1

β阻滞剂治疗病理发生中起着重要作用,利用IL-110名对常规抗炎治疗耐受或无效的急性痛风病

[4]MartinonF,AgostiniL,MeylanE,etal.IdentificationofbacterialmuramyldipeptideasactivatoroftheNALP3/cryopyrininfiam2masome[J].CurrBiol,2004,14(21):1929-1934.

[5]MariathasanS,WeissDS,NewtonK,etal.CryopyrinactivatestheinflammasomeinresponsetotoxinsandATP[J].Nature,2006,440(7081):228-232.

人,其炎性症状快速缓解。利用HSP90阻滞剂

17-DMAG阻断痛风小鼠模型的炎症反应,效果也

[16]

十分显著,这为治疗此类炎性疾病提供了一条新的途径。

NALP3炎性体在另一类慢性炎性疾病———类

[49]

[6]KannegantiTD,OzorenN,Body-MalapelM,etal.BacterialRNAandsmallantiviralcompoundsactivatecaspase-1throughcryopyrin/Nalp3[J].Nature,2006,440(7081):233-236.

[7]MartinonF,PetrilliV,MayorA,etal.Gout-associateduricacidcrystalsactivatetheNALP3inflammasome[J].Nature,2006,440(7081):237-241.

风湿性关节炎中也起潜在作用。类风湿性关节炎病人与骨关节炎病人相比,滑膜中NALP3表达水平上调,而ASC表达水平没有差异,这表明NALP3炎性体可能在炎性关节疾病的病理发生中也起一定作用。

NALP3炎性体与过敏性疾病也有一定相关性。接触性超敏反应(contacthypersensitivity,

[50]

[8]CerwenkaA,BaronJL,LenierLL.Ectopicexpressionofretinoicacidearlyinducible-1gene(RAE-1)permitsnaturalkillercell-mediatedrejectionofaMHCclassI-bearingtumorinvivo[J].ProcNatlAcadSeiUSA,200l,98(20):11521-11526.

[9]AntonopoulosC,CumberbatchM,DearmanRJ,etal.Functionalcaspase-1isrequiredforLangerhanscellmigrationandoptimalcontactsensitizationinmice[J].JImmunol,2001,166(6):3672-3677.

牙体牙髓牙周病学杂志(ChinJConservDent)2011,21(6)

[10]AravindL,DixitVM,KooninEV.Thedomainsofdeath:evolu2

tionoftheapoptosismachinery[J].TrendsBiochemSci,1999,24(2):47-53.

[11]AzevedoC,BetsuyakuS,PeartJ,etal.RoleofSGT1inresist2

anceproteinaccumulationinplantimmunity[J].EMBOJ,2006,25(9):2007-2016.

[12]SrinivasulaSM,PoyetJL,RazmaraM,etel.ThePYRIN-CARD

proteinASCisanactivatingadaptorforcaspase-1[J].JBiol

Chem,2002,277(24):21119-21122.

・359・

tion[J].CellDeathDiffer,2007,14(9):1583-15.[26]KannegantiTD,Body-MalapelM,AmerA,etal.Criticalrolefor

Cryopyrin/Nalp3inactivationofcaspase-1inresponsetoviralinfectionanddouble-strandedRNA[J].JBiolChem,2006,281(48):36560-36568.

[27]FayyazS,Sutterwala,YasunoriOgura.NALP3:akeyplayerin

caspase-1activation[J].JEndotRes,2006,12(4):251-256.[28]MariathasanS,MonackDM.Inflammasomeadaptorsandsen2

sors:intracellularregulatorsofinfectionandinflammation[J].

NatRevImmunol,2007,7(1):31-40.

[13]MartinonF,BurnsK,TschoppJ.Theinflammasome:amolec2

ularplatformtriggeringactivationofinflammatorycaspasesandprocessingofproIL-beta[J].MolCell,2002,10(2):417-426.

[14]AgostiniL,MartinonF,BurnsK,etel.NALP3formsanIL-1be2

ta-processing20(3):319-325.

[15]MartinonF.DetectionofimmunedangersignalsbyNALP3[J].

JLeukocBiol,2008,83(3):507-511.

[29]ChaeJJ,KomarowHD,ChengJ,etal.Targeteddisruptionof

pyrin,theFMFprotein,causesheightenedsensitivitytoendotoxinandadefectinmacrophageapoptosis[J].MolCell,2003,11(3):591-604.

[30]GriersonJP,MeldolesiJ.Shearstress-induced[Ca2+]transi2

entsandoscillationsinmousefibroblastsaremediatedbyendog2enouslyreleasedATP[J].JBiolChem,1995,270(9):4451-4456.

[31]DowdsTA,MasumotoJ,ChenFF,etal.Regulationofcryopyrin/

Pypaf1signalingbypyrin,thefamilialMediterraneanfevergeneproduct[J].BiochemBiophysResCommun,2003,302(3):575-580.[32]

SutterwalaFS,OguraY,SzczepanikM,etal.CriticalroleforNALP3/CIAS1/Cryopyrinininnateandadaptiveimmunitythroughitsregulationofcaspase-1[J].Immunity,2006,24(3):317-327.

[33]YilmazO,SaterAA,YaoL,etal.ATP-dependentactivation

ofaninflammasomeinprimarygingivalepithelialcellsinfectedbyPorphyromonasgingivalis[J].CellMicrobiol,2010,12(2):188-198.

[34]BostanciN,EmingilG,SayganB,etal.Expressionandregula2

tionoftheNALP3inflammasomecomplexinperiodontaldiseases[J].ClinExpImmunol,2009,157(3):415-422.

[35]HuangMT,TaxmanDJ,Holley-GuthrieEA.Criticalroleofap2

optoticspeckproteincontainingacaspaserecruitmentdomain(ASC)andMALP3incausingnecrosisandASCspeckforma2tioninducedbyPorphyromonasgingivalisinhumancells[J].J

Immunol,2009,182(4):2395-2404.

inflammasomewithincreasedactivityin

Muckle-Wellsautoinflammatorydisorder[J].Immunity,2004,

[16]MayorA,MartinonF,DeSmedtT,etel.AcrucialfunctionofSGT1andHSP90ininflammasomeactivitylinksmammalianandplantinnateimmuneresponses[J].NatImmunol,2007,8(5):497-503.

[17]MariathasanS.ASC,IpafandCryopyrin/Nalp3:bonafideintra2

cellularadaptersofthecaspase-1inflammasome[J].Microbes

Infect,2007,9(5):6-671.

[18]FrecheB,ReigN,vanderGootFG.Theroleoftheinflamma2

someincellularresponsestotoxinsandbacterialeffectors[J].

SeminImmunopathol,2007,29(3):249-260.

[19]XiaZ,WandG,WanC.ExpressionofNALP3inthespleenof

micewithportalhypertension[J].JHuazhongUnivSciTechnol,2010,30(2):170-172.

[20]Liu-BryanR.Intracellularinnateimmunityingoutyarthritis:

roleofNALP3inflammasome[J].ImmunolCellBiol,2010,88(1):20-23.

[21]GotschF,RomeroR,ChaiworapongsaT,etal.Evidenceofthe

involvementofcaspase-1underphysiologicandpathologiccellu2larstressduringhumanpregnancy:alinkbetweentheinflamma2someandparturition[J].JMaternFetalNeonatalMed,2008,21(9):605-616.

[22]CommuniD,JanssensR,Suarez-HuertaN,etal.Advancesin

signalingbyextracellularnucleotides,theroleandtransductionmechanismsofP2Yreceptors[J].CellSignal,2000,12(6):351-360.

[23]HornungV,BauernfeindF,HalleA,etal.Silicacrystalsanda2

luminumsaltsactivatetheNALP3inflammasomethroughphago2somaldestabilization[J].NatImmunol,2008,9(8):847-856.[24]RockKL,HearnA,ChenCJ,etal.Naturalendogenousadjuvants

[J].SpringerSeminImmunopathol,2005,26(3):231-246.[25]PetrilliV,PapinS,DostertC,etal.ActivationoftheNALP3in2

flammasomeistriggeredbylowintracellularpotassiumconcentra2

[36]NowzariH,PhamduongS,BoteroJE,etal.TheprofileofInflam2

matorycytokinesingingivalcrevicularfluidaroundhealthyos2seointegratedimplants[J].ClinImplantDentRelatRes,2010,Jul17.

[37]CaicedoMS,DesaiR,McAllisterK,etal.Solubleandparticulate

Co-Cr-Moalloyimplantmetalsactivatetheinfiammasomedan2gersignalingpathwayinhumanmacrophages:anovelmechanismforimplantdebrisreactivity[J].JOrthopRes,2009,27(7):847-8.

[38]StPierreCA,ChanM,IwakuraY,etal.Periprostheticosteolysis:

characterizingtheinnateimmuneresponsetotitaniumwear-par2ticles[J].JOrthopRes,2010,28(11):1418-1424.

(下转328页)

・328・牙体牙髓牙周病学杂志(ChinJConservDent)2011,21(6)

[2]

Al-QutubMN,BrahamPH,KarimiNaserLM,etal.Hemin-dependentmodulationofthelipidAstructureofPorphyromonas

gingivalislipopolysaccharide[J].InfectImmun,2006,74(8):

本实验中,慢性牙周炎组牙龈组织中

Caspase-3的表达明显高于正常对照组,且主要位于上皮全层,以基底层和棘细胞层阳性表达较强,固有层也有少量表达,而正常对照组仅有少量阳性细胞表达,多位于上皮基底层。两组平均光密度值与平均灰度值相比均有显著性差异(P<0.05)。提示慢性牙周炎牙龈组织细胞凋亡的发生,可能是通过激活细胞凋亡信号传导途径中的Caspase-3,进而损伤牙周炎的相关组织,导致临床上出现牙周组织的炎症和广泛性破坏。

研究细胞凋亡与牙周炎的关系及其作用机制,将为我们有目的地细胞凋亡,开辟出以凋亡为介导的新的诊断和治疗策略提供一定的理论基础,从而防止牙周疾病相关牙周组织的破坏。但细胞凋亡的发生机制复杂,且涉及多种基因和信号传导通路需进行进一步的研究。

4474-4485.[3]

KihlmarkM,RustumC,ErikssonC,etal.Correlationbetweennucleocytoplasmictransportandcaspase-3-dependentdismant2lingofnuclearporesduringapoptosis[J].2004,293(2):346-356.[4][5][6][7]

ExperCellRes,

赵书芳,赵皿,史俊南.从细胞凋亡看口腔疾病[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2000,10(5):292-293.

冯利,何建明.侵袭性牙周炎龈上皮细胞凋亡的研究[J].现代口腔医学杂志,2008,22(6):615-617.

AlexanderH,MarcusE.Apoptosisandcaspases[J].Cardiolo2

gyClinics,2001,19(1):13-29.

BulutS,UslulH,;zdemirH.Expressionofcaspase-3,p53andBcl-2ingeneralizedaggressiveperiodontitis[J].Head&

FaceMedicine,2006,2(17):1-7.[8]BantelaH,BeiklerbT,ThomasF,etal.Caspaseactivationisinvolvedinchronicperiodontitis[J].FEBSLetters,2005,579(25):5559-55.

参考文献:

[1]

AlikhaniM,AlikhaniZ,HeH,etal.Lipopolysaccharidesindi2rectlystimulateapoptosisandglobalinductionofapoptoticgenesinfibroblasts[J].BiolChem,2003,278(52):52901-52908.

[9]GamonalJ,BasconesA,AcevedoA,etal.ApoptosisinchronicadultperiodontitisanalyzedbyinsituDNAbreaks,electronmi2croscopy,andimmunohistochemistry[J].Periodontol,2001,72(4):517-525.

(上接359页)

[39]ShimizuS,OkudaN,KatoN,etal.Osteopontindeficiencyim2

pairsweardebris-inducedosteolysisviaregulationofcytokinesecretionfrommurinemacrophages[J].ArthritisRheum,2010,63(5):1329-1337.

[40]MartinonF,GaideO,PetrilliV,etal.NALPinflammasomes:a

centralroleininnateimmunity[J].SeminImmunopathol,2007,29(3):213-229.

[41]TingJP,KastnerDL,HoffmanHM.CATERPILLERs,pyrinand

hereditaryimmunologicaldisorders[J].NatRevImmunol,2006,6(3):183-195.

[42]PoirotL,BenoistC,MathisD.Naturalkillercellsdistinguishin2

nocuousanddestructiveformsofpancreaticisletautoimmunity[J].ProcNatlAcadSciUSA,2004,101(21):8102-8107.[43]BihlT,VassinaE,BoettgerMK,etal.TheT348Mmutatedform

ofcryopyrinisassociatedwithdefectivelipopolysaccharide-in2ducedinterleukin10productioninCINCAsyndrome[J].Ann

RheumDis,2005,(9):1380-1381.

lecularpathogenesisofhereditaryrecurrentfevers[J].CurrOpin

AllergyClinImmunol,2006,6(6):428-433.

[46]HoffmanHM,RosengrenS,BoyleDL,etal.Preventionofcold-associatedacuteinflammationinfamilialcoldauto-inflam2matorysyndromebyinterleukin-1receptorantagonist[J].Lan2

cet,2004,3(9447):1779-1785.

[47]McCullochCA,DowneyGP,El-GabalawyH.Signallingplat2

formsthatmodulatetheinflammatoryresponse:newtargetsfordrugdevelopment[J].NatRevDrugDiscov,2006,5(10):8-876.

[48]StackJH,BeaumontK,LarsenPD,etal.IL-convertingenzyme/

caspase-1inhibitorVX-765blocksthehypersensitiveresponsetoaninflammatorystimulusinmonocytesfromfamilialcoldau2toinflammatorysyndromepatients[J].JImmunol,2005,175(4):2630-2634.

[49]SoA,DeSmedtT,RevazS,etal.ApilotstudyofIL-1inhibi2

tionbyanakinrainacutegout[J].ArthritisResTher,2007,9(2):R28.

[50]RosengrenS,HoffmanHM,BugbeeW,etal.Expressionandreg2

ulationofcryopyrinandrelatedproteinsinrheumatoidarthritissynovium[J].AnnRheumDis,2005,(5):708-714.[51]GrabbeS,SchwarzT.Immunoregulatorymechanismsinvolvedin

elicitationofallergiccontacthypersensitivity[J].ImmunolTo2

day,1998,19(1):37-44.

[44]AgannaE,MartinonF,HawkinsPN,etal.Associationofmuta2

tionsintheNALP3/CIAS1/PYPAF1genewithabroadpheno2typeincludingrecurrentfever,coldsensitivity,sensorineuraldeafness,andAAamyloidosis[J].ArthritisRheum,2002,46(9):2445-2452.

[45]MastersSL,LobitoAA,ChaeJ,etal.Recentadvancesinthemo2