根除幽门螺杆菌治疗药物的研究进展

医学综述２０２０年１月第２６卷第２期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＪａｎ􀆰２０２０ꎬＶｏｌ􀆰２６ꎬＮｏ􀆰２

临床医学根除幽门螺杆菌治疗药物的研究进展

张俊璇１ꎬ方超然１ꎬ时鑫鑫１ꎬ谭浩雨２ꎬ郝欣３ꎬ李建辉３

(１.承德医学院ꎬ河北承德０６７０００ꎻ２.北京水利医院外科ꎬ北京１０００８９ꎻ３.承德市中心医院消化内科ꎬ河北承德０６７０００)

中图分类号:Ｒ５７３　　　　　文献标识码:Ａ　　　　　文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０２￣０３１６￣０６

　　摘要:幽门螺杆菌(Ｈｐ)不仅与消化性溃疡、胃癌等胃部疾病发生相关ꎬ还与冠心病、牙周炎、缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性荨麻疹等其他系统疾病的发病相关ꎬＨｐ感染已成为世界性公共卫生问题ꎮ根除Ｈｐ利大于弊ꎬ因此根除Ｈｐ感染成为全球关注的热点ꎮ随着抗生素耐药发生率的不断升高ꎬＨｐ根除治疗药物及方案亦处于不断更新中ꎬ但目前首次根除Ｈｐ治疗的成功率仍较低ꎮ随着治疗方案个体化的进展ꎬ对不同国家和地区抗生素耐药机制以及根除Ｈｐ药物作用机制、耐药机制和不良反应的研究显得十分重要ꎮ

关键词:幽门螺杆菌ꎻ根除治疗ꎻ质子泵抑制剂ꎻ抗生素ꎻ铋剂ꎻ益生菌ꎻ中药ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＤｒｕｇｆｏｒＥｒａｄｉｃａｔｉｏｎｏｆＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒＰｙｌｏｒｉ

１.ＣｈｅｎｇｄｅＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＣｈｅｎｇｄｅ０６７０００ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｕｒｇｅｒｙꎬＢｅｉｊｉｎｇＷａｔｅｒＲｅｓｏｕｒｃｅｓＨｏｓｐｉｔａｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００８９ꎬＣｈｉｎａꎻ３.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬＣｈｅｎｇｄｅＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣｈｅｎｇｄｅ０６７０００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＬＩＪｉａｎｈｕｉꎬＥｍａｉｌ:１３８３１４６６２６０ｌｊｈ＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ

Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ(Ｈｐ)ｉｓｎｏｔｏｎｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｐｅｐｔｉｃｕｌｃｅｒꎬｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｇａｓｔｒｉｃｄｉｓｅａｓｅｓꎬｂｕｔａｌｓｏｔｏｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅꎬｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓꎬｉｒｏｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｅｍｉａꎬｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａꎬｃｈｒｏｎｉｃｕｒｔｉｃａｒｉａａｎｄｏｔｈｅｒｓｙｓｔｅｍｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ.Ｈｐｉｎｆｅｃｔｉｏｎｈａｓｂｅｃｏｍｅａｗｏｒｌｄｗｉｄｅｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｐｒｏｂｌｅｍ.ＥｒａｄｉｃａｔｉｎｇＨｐｈａｓｍｏｒｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｔｈａｎｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓꎬｓｏｉｔｈａｓｂｅｃｏｍｅａｇｌｏｂａｌｈｏｔｓｐｏｔ.ＷｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｏｆｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬＨｐｅｒａｄｉｃａ￣ＺＨＡＮＧＪｕｎｘｕａｎ１ꎬＦＡＮＧＣｈａｏｒａｎ１ꎬＳＨＩＸｉｎｘｉｎ１ꎬＴＡＮＨａｏｙｕ２ꎬＨＡＯＸｉｎ３ꎬＬＩＪｉａｎｈｕｉ３

ｔｉｏｎｄｒｕｇｓａｎｄｐｒｏｇｒａｍｓａｒｅａｌｓｏｉｎｃｏｎｓｔａｎｔｕｐｄａｔｉｎｇꎬｂｕｔｔｈｅｆｉｒｓｔ￣ｔｉｍｅｓｕｃｃｅｓｓｒａｔｅｏｆＨｐｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｉｓｓｔｉｌｌｌｏｗ.ＷｉｔｈｔｈｅｏｆＨｐｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｕｎｔｒｉｅｓａｎｄｒｅｇｉｏｎｓ.ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬｉｔｉｓｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉꎻＥｒａｄｉｃａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙꎻＰｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓꎻＢｉｓｍｕｔｈꎻＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓꎻ

　　幽门螺杆菌(ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉꎬＨｐ)于１９８２年首次被澳大利亚学者从人体胃黏膜中分离出来ꎬ是至今被人类发现的唯一的胃部细菌[１]ꎮＨｐ感染目前已被定义为主要通过口￣口途径、粪￣口途径传播的传染性疾病ꎬ在我国感染率较高ꎮ流行病学调５０％[２]ꎮ近年来ꎬＨｐ感染率仍不断升高ꎬ呈明显家庭聚集现象ꎬ几乎不能自愈ꎮＨｐ与胃癌及癌前病变发生密切相关ꎬ世界卫生组织国际癌症研究机构

　　ＤＯＩ:１０􀆰３９６９/ｊ􀆰ｉｓｓｎ􀆰１００６￣２０８４􀆰２０２０􀆰０２􀆰０２１

已将Ｈｐ定为Ⅰ类致癌物[３]ꎮ研究显示ꎬ根除Ｈｐ治疗明显利大于弊ꎬ根除Ｈｐ对预防消化性溃疡、降低胃癌等疾病发生风险的作用远远大于增加哮喘及反流性食管炎发生率等负面作用[４]ꎮ

根除Ｈｐ的治疗方案处于不断改进中ꎬ起初ꎬ根

查显示ꎬ世界各国Ｈｐ感染率均较高ꎬ我国可达除Ｈｐ一线方案为经典铋剂四联ꎻ随后ꎬ标准三联疗法[质子泵抑制剂(ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＰＰＩ)＋阿莫西林＋克拉霉素]因具有疗效高、服药少、不良反应发生率低的优势ꎬ很快成为根除Ｈｐ的新的一线治疗方案ꎬ但随着克拉霉素耐药率的不断升高ꎬ标准三联疗法根除Ｈｐ的疗效逐渐降低[５￣６]ꎮ根除Ｈｐ的药物虽然在不断更新ꎬ但Ｈｐ的根除率并未明显

通信作者:李建辉ꎬＥｍａｉｌ:１３８３１４６６２６０ｌｊｈ＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ

医学综述２０２０年１月第２６卷第２期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＪａｎ􀆰２０２０ꎬＶｏｌ􀆰２６ꎬＮｏ􀆰２

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提高ꎬ有些地区因耐药出现了Ｈｐ根除率明显下降ꎬ且根除Ｈｐ治疗药物相关不良反应的报道逐渐增多ꎮ因此ꎬ进一步明确根除Ｈｐ治疗药物作用机制、耐药机制、不良反应对选择根除治疗方案或首次治疗失败再次选择根除药物有积极作用ꎮ现就根除１　抑酸剂

Ｈｐ治疗药物的研究进展予以综述ꎮ

口服ꎬ１０ｄ或１４ｄ为１个疗程[１６]ꎮ奥美拉唑是一种脂溶性弱碱性高效抑酸剂ꎬ短期效果显著[１７]ꎮ兰索拉唑亲脂性较强ꎬ可降低胃黏膜中壁细胞ＡＴＰ酶的活性ꎬ有助于保护胃黏膜ꎬ可作用质子泵的３个位点ꎬ与奥美拉唑相比ꎬ其药物结合位点较多ꎬ生物利用度较高ꎬ抑酸效果较好[１８]ꎮ泮托拉唑具有选择性高、疗效好、毒性低的优势ꎬ且在中性、弱酸性或酸性条件下ꎬ泮托拉唑的化学稳定性较奥美拉唑更高ꎮ泮托拉唑对壁细胞的选择性作用较奥美拉唑及兰索拉唑专一ꎬ安全性高ꎬ其仅与２个位于质子泵的质子在根除Ｈｐ治疗中ꎬ抑酸剂的使用十分重要ꎮ目前临床常用的抑酸剂主要包括Ｈ２受体拮抗剂、ＰＰＩ和新型钾离子竞争性酸阻滞剂ꎮＨ２受体拮抗剂通过竞争性拮抗Ｈ２受体ꎬ抑制组胺、五肽胃泌素、Ｍ胆碱受体激动剂引起的胃酸分泌而发挥作用ꎮＰＰＩ主要通过使胃壁细胞胃酸分泌终末过程中的关键酶(Ｈ＋从而达到强而持久的抑酸作用ꎬＫ＋￣ＡＴＰ酶)发生不可逆性失活ꎬ其抑酸作用优于ꎬ应用Ｈ２受体拮抗剂ꎬ因此目前根除Ｈｐ治疗方案均推荐

ＰＰＩ[７￣８]在酸性环境中ꎮ

ꎬ抗生素的疗效不稳定ꎬＰＰＩ抑制

胃酸分泌可提高胃内ｐＨ值ꎬ增加根除Ｈｐ方案内抗生素的化学稳定性ꎬ提高其杀菌作用[９]酸效果受ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性的影响ꎮꎬ但ＣＹＰ２Ｃ１９ＰＰＩ抑基因多态性可降低ＰＰＩ的抑酸作用[１０]争性酸阻滞剂的抑酸机制作用于Ｈ＋ꎬＫꎮ＋钾离子竞具有竞争性和可逆性ꎬ与ＰＰＩ相比ꎬ钾离子竞争性酸￣ＡＴＰ酶ꎬ

阻滞剂的抑酸作用更强、更持久ꎬ且提高胃内ｐＨ值所需时间更短[１１]滞剂可能进一步提高ꎮ有研究显示Ｈｐ根除率ꎬ钾离子竞争性酸阻ꎬ但目前关于其根除Ｈｐ疗效的研究较少[１２]应主要有肺炎、自发性腹膜炎ꎮ抑酸剂治疗的不良反、肠道感染、维生素Ｂ等[１３]１２菌ꎬ因肠道菌群受到影响ꎮ队列研究显示ꎬ长期应用ꎬ黏液真杆菌和粪球菌属减ＰＰＩ易感染艰难梭少[１４]ꎮ庞宁等[１５]对１５６１例ＰＰＩ所致不良反应发生情况及特点的分析显示ꎬＰＰＩ所致不良反应累及部位广泛ꎬ包括皮肤、胃肠道系统、神经系统、心血管系统等ꎬ其中奥美拉唑具有导致肝功能异常的风险ꎬ应引起重视ꎮ

１.１　第一代ＰＰＩ　第一代ＰＰＩ包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑ꎬ药物起效慢、不能２４ｈ持续抑酸ꎮ第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐ꎬ根除Ｈｐ的治疗方案为奥美拉唑２０ｍｇ、兰索拉唑

３０ｍｇ、泮托拉唑４０ｍｇꎬ每日２次ꎬ餐前半小时通道上的半胱氨酸序列结合ꎬ生物利用度高达奥美拉唑７倍[１９]力较弱ꎬ通过硫酸基转移的ꎮ泮托拉唑与细胞色素Ⅱ相代谢进行旁路代谢Ｐ４５０酶的结合ꎬ与其他药物联合应用时安全性和有效性较奥美拉唑或兰索拉唑高ꎮ研究显示ꎬ泮托拉唑在Ｈｐ根除率和溃疡愈合率临床疗效方面优于奥美拉唑[２０]１.２　第二代ＰＰＩ　第二代ＰＰＩ包括雷贝拉唑ꎮ

、埃索美拉唑、艾普拉唑ꎬ第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐ꎬ根除Ｈｐ的方案为埃索美拉唑２０每日ｍｇ、２雷贝拉唑次ꎬ餐前半小时口服１０ｍｇ(或２０(１０ｍｇ)、ｄ或艾普拉唑１４ｄ)[１６]５ｍｇꎬ有ＰＰＩ中ꎬ雷贝拉唑根除Ｈｐ的作用最强ꎬ是部分可ꎮ在所逆的Ｈ＋ꎬＫ＋￣ＡＴＰ其硫醚衍生物可抑制克拉霉素耐药的酶强抑制剂ꎬ有４个Ｈ＋ꎬＫ＋酶结合靶点ꎬ￣ＡＴＰＨｐ生长[２１]ＰＰＩ响奥美拉唑抑酸作用的主要结构药物ꎬ其化学结构中无左旋光学ꎮ埃索美拉唑是目前抑酸作用最强的)ꎬ故使得其血药浓Ｒ型异构体(影度和生物利用度提高ꎬ并延长了其药物半衰期[２２]艾普拉唑作为不可逆ＰＰＩꎬ不受ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态ꎮ性影响ꎬ对不同代谢型十二指肠溃疡患者的治疗效果无显著差异ꎬ抑酸效果更加稳定可靠ꎮ

有关艾普拉唑与雷贝拉唑、埃索美拉唑根除Ｈｐ疗效的研究显示ꎬ艾普拉唑组的Ｈｐ根除率高于雷贝拉唑组(Ｐ<０.０５)ꎬ而与埃索美拉唑组类似[２３￣２４]对Ｈｐ阳性十二指肠球部溃疡治疗效果的研究发ꎮ现ꎬ艾普拉唑组较奥美拉唑三联疗法组效果好[２５]有研究认为ꎬ艾普拉唑和兰索拉唑治疗十二指肠溃ꎮ疡的临床疗效以及Ｈｐ根除率无明显差异ꎻ但艾普拉唑组患者临床症状改善较快ꎬ不良事件发生率低[２６]快ꎬ半ꎮ衰总体上第二代期相对较长ꎬＰＰＩ２４ｈ临床抑酸效果好持续抑酸ꎬ药物ꎬ起效代谢􀅰３１８􀅰

医学综述２０２０年１月第２６卷第２期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＪａｎ􀆰２０２０ꎬＶｏｌ􀆰２６ꎬＮｏ􀆰２

对ＣＹＰ２Ｃ１９酶的依赖性小ꎬ与其他药物共同应用时ꎬ一般不相互影响ꎬ不良反应少ꎮ

１.３　新型钾离子竞争性酸阻滞剂　沃诺拉赞是新型钾离子竞争性酸阻滞剂的代表药物ꎮ一项Ⅲ期随机双盲对照研究显示ꎬ沃诺拉赞组根除Ｈｐ的疗效优于兰索拉唑组[２７]ꎮＳａｋｕｒａｉ等[２８]对沃诺拉赞和ＰＰＩ根除Ｈｐ的作用进行对比发现ꎬ在一线治疗方案中ꎬ沃诺拉赞的Ｈｐ根除率(８７.９％)明显高于埃索美拉唑(７１.６％)、雷贝拉唑(６２.９％)、兰索拉唑革兰阴性菌起抑制作用[３４￣３５]ꎮ影响Ｈｐ对克拉霉素耐药的因素呈多样性ꎬ有文献报道ꎬＨｐ的２３ｒＲＮＡ肽基转移酶弯曲部分基因突变是导致克拉霉素耐药的原因ꎬ其中Ａ２１４３Ｇ和Ａ２１４４Ｇ突变与克拉霉素耐药的关系已明确ꎬ但Ｔ２１８２Ｃ突变与克拉霉素耐药的相关性仍存在争议ꎬ且Ａ２１１５Ｇ、Ｃ２６９４Ａ是否存在突变亦存在争议[３６￣３７]ꎮ

有学者认为ꎬ性别、年龄、种族、出生地也可能是

Ｈｐ产生克拉霉素耐药的原因[３８]ꎮ甲硝唑是一种抗(５７.拉唑３％、雷贝拉唑)ꎻ但在二线治疗方案中、兰索拉唑的Ｈｐꎬ沃诺拉赞根除率无明显差、埃索美异ꎻ在一线和二线治疗方案中ꎬ沃诺拉赞的不良事件发生率均最高ꎬ其不良反应以腹泻最常见ꎬ但以上四种药物之间的差异无统计学意义ꎮ因此ꎬ虽然沃诺拉赞可有效提高Ｈｐ根除率ꎬ但应注意监测使用过程中的不良反应ꎮ２　抗生素

第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐ꎬ根除Ｈｐ方案主要包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮６种抗生素ꎬ其推荐使用剂量为阿莫西林１０００ｍｇꎬ每日２次ꎻ克拉霉素５００ｍｇꎬ每日２次ꎻ左氧氟沙星５００ｍｇꎬ每日

１每日次ꎬ或左氧氟沙星３次或４次ꎻ甲硝唑２００ｍｇꎬ４００每日ｍｇꎬ２次每日ꎻ四环素３次或５００４ｍｇꎬ次ꎻ呋喃唑酮１００ｍｇꎬ每日２次ꎬ均餐后口服[１６]目前ꎬ我国根除Ｈｐ相关抗生素耐药率的情况ꎮ

主要通过不同地区的研究报道进行统计整理ꎬ未进行系统监测ꎮ不同抗生素的毒性反应不同ꎬＫａｙｅ等[２９]利用ＨｅａｌｔｈＣｏｒｅ综合研究数据库对抗生素与急性肝损伤关系进行研究发现ꎬ诱发急性肝损伤的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮６种ꎬ其中阿莫西林、克拉霉素导致急性肝损伤的概率较高ꎮ

２.１　克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星　目前ꎬ对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药是导致根除Ｈｐ失败以及Ｈｐ根除率下降的主要原因ꎮ我国克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的原发耐药率逐渐上升ꎬ其耐药率分别为２０％~５０％、４０％~７０％、２０％~５０％[３０￣３３]克拉霉素为１４元环大环内酯类抗生素ꎬ其抗菌作用ꎮ

主要通过阻断细胞核蛋白５０Ｓ亚基的连接使蛋白合成失败ꎬ对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌和部分厌氧菌抗菌药物ꎬ主要通过抑制细菌的ＤＮＡ合成发挥作用ꎬ可致细菌死亡ꎮＨｐ的甲硝唑耐药率相对较高ꎬＨｐ的甲硝唑耐药机制学说有多种ꎬ其中Ｈｐ基因突变是其甲硝唑耐药的原因之一ꎮ已有研究报道ꎬＨｐ的基因ｒｄｘＡ或ｆｒｘＡ基因突变与Ｈｐ对甲硝唑耐药相关ꎬ但基因ｒｄｘＡ突变率相对较低[３９]有研究发现ꎬＨｐ对甲硝唑耐药与机体新陈代谢相ꎮ另关[４０]ꎮＯ′ｃｏｎｎｏｒ等[４１]的研究指出ꎬＨｐ对甲硝唑耐药与性别相关ꎬ女性耐药率高于男性ꎮ左氧氟沙星是抗菌谱较广泛的喹诺酮类抗生素ꎬ主要通过抑制细菌ＤＮＡ解旋酶活性加快细菌死亡ꎮ有研究显示ꎬｇｙｒ左氧氟沙星耐药的原因Ａ基因在Ａｓｎ８７或Ａｓｐ９１[４２]点突变是新发现的Ｈｐ对氟喹诺酮类药物耐药的机

ꎮｇｙｒ位点的突变是Ｂ基因４６３位点的Ｈｐ对制[４３]情况不同ꎮ不同地域ꎬ需要进一步大数据研究的证明、不同年龄Ｈｐ对左氧氟沙星耐药[４４]２.２　阿莫西林、四环素、呋喃唑酮　目前ꎬＨｐꎮ

对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率相对较低ꎮ阿莫西林是一种半合成青霉素类β￣内酰胺类抗生素ꎬ通过结合菌体内转肽酶阻止细胞壁的合成ꎬ菌体无细胞壁ꎬ导致大量水分进入ꎬ最终膨胀死亡ꎮ阿莫西林对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的抑菌和杀菌作用ꎬ但长时间服用可出现神经系统损害表现ꎮ四环素是一种时间依赖性广谱抗生素ꎬ半衰期为８但抗生素效应时间较长~１０ｈꎬ杀菌作用不随体内血药浓度的升高而增强ꎬ可长时间抑制细菌生长[４５]ꎬ胃肠道反应是四环素最常见的不良反应ꎬ如恶心、呕ꎮ吐等ꎮ呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗生素ꎬ可作用于细菌氧化还原酶ꎬ抑制乙酰辅酶Ａꎬ影响细菌正常代谢ꎬ从而起抑菌作用ꎮ呋喃唑酮耐药性和药物毒性均较低ꎬ常用剂量的不良反应很少ꎮ但也有报道ꎬ呋喃唑酮可出现皮疹、皮肤黄染等不良反应[４６]ꎮ医学综述２０２０年１月第２６卷第２期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＪａｎ􀆰２０２０ꎬＶｏｌ􀆰２６ꎬＮｏ􀆰２

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３　铋　剂

铋剂是一种黏膜保护剂ꎬ主要通过抑制Ｈｐ所产生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶抑制Ｈｐꎮ第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐ꎬ枸橼酸铋钾标准使用剂量为２２０ｍｇ、果胶铋标准使用剂量尚未确定ꎬ每日２次ꎬ餐前半小时口服[１６]ꎮ铋剂应用不需考虑耐药问题ꎬ初次治疗成功率高ꎬ尤其是因抗生素耐药致Ｈｐ根除率较低的地区ꎬ铋剂易获取ꎬ故我国目前推荐含铋剂四联根除Ｈｐꎮ铋剂的短时应免疫力较低ꎬ则有可能发生耐药性基因转移ꎬ导致致病菌产生耐药ꎮ为了降低抗生素对益生菌疗效的影２~３ｈ后口服益生菌(温水ꎬ低于４０℃)ꎬ但目前对究和人体试验研究的证实ꎬ仍需大量设计良好试验研究的进一步探索ꎮ５　中　药

我国拥有丰富的中草药资源ꎬ多种单味中药和响并减轻其对胃黏膜的刺激ꎬ建议餐后口服抗生素ꎬ益生菌治疗Ｈｐ疗效的研究尚缺少完全随机队列研

用效果明显ꎬ相对安全ꎬ可出现头晕、恶心、黑便等轻微不良反应ꎬ但长时间服用影响健康ꎬ有发生急性肾衰竭、铋性脑病等疾病的可能[４７￣４８]全、持续性腹泻、哺乳期妇女不能使用铋剂ꎮ严重肾功能不ꎬ２４ｈ内铋剂的服用量不应超过６００ｍｇꎬ连续口服不应超过６险周ꎬ对铋剂禁忌证患者一定要选择非铋剂根除方案ꎮ目前ꎬ铋剂为非处方药ꎬ故存在潜在的应用风ꎬ应用含铋剂根除方案患者应严格监测其不良反应ꎬ切忌超量使用和延长疗程ꎮ４　

益生菌

近年来ꎬ因抗生素耐药等原因Ｈｐ根除率逐渐下降ꎬ故各领域开始进行根除Ｈｐ治疗方案的研究ꎮ铋剂可提高Ｈｐ根除率ꎬ但其不良反应使其作用受到一定限制ꎮ研究发现ꎬ基于铋剂不良反应研制出的微生态制剂可有效减轻其治疗不良反应[４９]益生菌发现至今ꎬ人们从未停止对益生菌的研究ꎮ自ꎬ

２００１宿主有益的活性微生物年世界卫生组织将益生菌定义为适量摄取对[５０]等厌氧菌类、肠球菌等需氧或兼厌氧菌以及枯草芽ꎮ益生菌包括双歧杆菌孢杆菌等需氧菌ꎮ益生菌治疗Ｈｐ可通过调节肠道菌群减少不良反应发生ꎬ形成机械屏障阻止Ｈｐ侵入ꎬ并可产生乳酸、细菌素和过氧化氢等形成肠道化学屏障ꎬ直接抑制或杀死Ｈｐꎬ提高Ｈｐ根除率ꎮ周本刚等[５１]一项关于益生菌的Ｍｅｔａ分析显示ꎬ结合益生菌治疗组的Ｈｐ根除率较传统三联治疗组高ꎮ此外有研究报道ꎬ益生菌可改善Ｈｐ根除治疗的疗效[５２￣５３]Ｈｐꎮ品种多根除率但也有文献报道ꎬ益生菌并不能改善、应用广泛ꎬ只可减少不良反应的发生ꎬ其对Ｈｐ根除治疗的作用尚有争ꎮ由于益生菌议ꎬ尚无明确推荐的益生菌药物和剂量ꎬ且益生菌和抗生素之间的相互作用亦不清楚ꎮ有研究发现ꎬ若同时接受抗生素和益生菌治疗的Ｈｐ感染患者的

中药合剂均具有明显抗菌作用ꎬ不同中药对不同细菌的杀菌或抑菌作用存在差异[５４]感染患者为湿热之邪ꎬ以脾胃湿热型较常见ꎮ中医认为ꎬ可通过ꎬＨｐ清热燥、除湿解毒清除Ｈｐꎮ既往对２００多种单味中药抑制Ｈｐ作用的研究发现ꎬ黄芩、黄连、大黄、黄柏等３８种中药对Ｈｐ有不同程度的抑菌作用[５５]今ꎬ中药抑制Ｈｐ作用的相关研究仍处于不断探索ꎮ至中ꎬ有文献报道ꎬ温郁金的活性成分姜黄素对Ｈｐ具有抑制作用[５６]根除Ｈｐ的研究也正在进行ꎮ此外ꎬ对复方中药制剂ꎬ唐跃华和夏态军、中成药等[５７]的研究显示ꎬ左金丸联合三联疗法的Ｈｐ根除率较单独三联疗法高ꎮ有文献报道ꎬ蒲地蓝、蒲元和胃胶囊均对Ｈｐ有不同程度的抑制作用[５８￣５９]研究均是小样本的研究ꎬ未能建立完整的根除ꎮ然而ꎬ相关Ｈｐ治疗方案ꎬ其根除Ｈｐ机制尚不能完全阐明ꎬ且对中药活性成分的提取尚不完善ꎬ均需要进一步探索ꎮ对天然抗Ｈｐ药物的研究可能成为一种较好的根除６　Ｈｐ小治疗　结

ꎬ值得深入研究ꎮ

目前ꎬＨｐ感染的根除治疗方案均采用联合用药ꎬ主要有标准三联(ＰＰＩ＋阿莫西林＋克拉霉素ꎬＰＰＩ硝唑＋)、阿莫西林铋剂四联＋(左氧氟沙星铋剂＋ＰＰＩꎬＰＰＩ＋两种抗生素＋阿莫西林)、非铋＋甲剂四联ꎬ其中非铋剂四联根据不同给药方式分为序贯疗法(前５ｄ或７ｄ口服ＰＰＩ＋阿莫西林ꎬ后５ｄ或

７(１０ｄ口ｄ或服１４ＰＰＩｄ同时服用＋克拉霉４素种药物＋甲硝)和混合疗法唑)、伴同疗(法５ｄ或７ｄ与序贯疗法相同ꎬ后５ｄ前法相同)ꎮ目前我国推荐含铋剂四联或７ꎬ推荐疗程为ｄ与伴同疗１０药物的联合应用ｄ或１４ｄꎮ根除ꎬ不良反应发生率较高Ｈｐ治疗是短时间、大剂量ꎬ尤其是药物、多种性肝损伤ꎬ因此ꎬ应加强用药期间的药物不良反应􀅰３２０􀅰

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ｑｕｉｚｅ３７￣３８.

监测ꎮ由于各国家和地区根除Ｈｐ药物的耐药情况存在明显的地区差异ꎬ故应深入了解根除Ｈｐ药物的作用机制、耐药机制、不良反应ꎬ依据各地区耐药情况选择根除Ｈｐ药物ꎬ确定治疗方案ꎬ以提高Ｈｐ根除率ꎮ微生物制剂、中药等新型根除Ｈｐ药物将为进一步提高Ｈｐ根除率提供新思路ꎬ但其具体作用机制仍需进一步探索ꎮ参考文献

[１４]　ＯｔｓｕｋａＴꎬＳｕｇｉｍｏｔｏＭꎬＩｎｏｕｅＲꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｐｏｔａｓｓｉｕｍ￣

ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅａｃｉｄｂｌｏｃｋｅｒｏｎｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｏｆＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ￣ｎｅｇａｔｉｖｅｈｅａｌｔｈｙｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０１７ꎬ６６(９):１７２３￣

[１５]　庞宁ꎬ郭代红ꎬ赵栗裕ꎬ等.１５６１例ＰＰＩｓ相关ＡＤＲ分析及其

１５(４):２１９￣２２２.

１７２５.

肝功能异常风险信号挖掘[Ｊ].中国药物应用与监测ꎬ２０１８ꎬ

[１６]　中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组ꎬ全

国幽门螺杆菌研究协作组ꎬ刘文忠ꎬ等.第五次全国幽门螺杆[１]　ＷａｒｒｅｎＪＲꎬＭａｒｓｈａｌｌｉｎａｃｔｉｖｅｃｈｒｏｎｉｃＢ.Ｕｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｇａｓｔｒｉｔｉｓ[Ｊ].ｃｕｒｖｅｄＬａｎｃｅｔꎬ１９８３ꎬ１ｂａｃｉｌｌｉｏｎｇａｓｔｒｉｃ(８３３６ｅｐｉ￣

１２７３￣１２７５.

ｔｈｅｌｉｕｍ):

[２]　ＮａｇｙｔｒｅｎｄｓＰꎬＪｏｈａｎｓｓｏｎｉｎｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅＳꎬＭｏｌｌｏｙ￣ＢｌａｎｄｏｆＭ.Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｉｍｅ

[３]　ａｎｄＷｒｏｂｌｅｗｓｋｉｔｈｅＵＳＡ[Ｊ].ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ:Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ[ＬＥꎬＰｅｅｋＧｕｔＲＭＰａｔｈｏｇꎬ２０１６ꎬ８:８.

Ｊ].Ｊｒ.ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒＣｌｉｎｐｙｌｏｒｉＮｏｒｔｈｉｎｇａｓｔｒｉｃＡｍꎬ２０１３ꎬ

ｃａｒｃｉ￣

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收稿日期:２０１９￣０４￣１１　修回日期:２０１９￣１０￣２０　编辑:李瑾

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