第36卷第12期赤峰学院学报渊自然科学版冤Vol.36No.122020年12月JournalofChifengUniversity(NaturalScienceEdition)Dec.2020抗流感病毒药物研究进展袁明袁孙蓉袁刘长青袁陶兆林渊蚌埠医学院公共基础学院袁安徽蚌埠233030冤摘要院流感病毒在当下仍然严重威胁着人类的生命健康遥根据流感病毒入侵宿主细胞的过程袁分析研究其靶点袁再根据靶点整合现有的抗流感病毒药物和仍处于研究阶段的活性化合物遥本文综述流感病毒靶点和作用于靶点的相关药物袁为新型抗病毒药物的研发提供必要的借鉴依据遥关键词院流感病毒曰抗流感病毒药物曰靶点中图分类号院R978.7文献标识码院A文章编号院1673-260X渊2020冤12-0048-06流感病毒渊influenzavirus袁IFV冤是一种带有分2.1作用于神经氨酸酶渊NA冤的药物段负链RNA基因组的包膜病毒袁属于正黏病毒科遥NA是一种糖蛋白袁一种在流感病毒表面表达根据它们的核蛋白和基质蛋白的抗原差异袁病毒可的具有相对单体的四聚体遥它负责通过从细胞分为A尧B和C三种类型遥甲型流感是大多数流行膜上的HA受体上裂解末端唾液酸来释放子代病性感冒病例的主要病原体袁因此最受关注遥一旦高毒颗粒袁并促进病毒在呼吸道中的移动遥从系统发致病性的流感病毒在全球蔓延开来袁将会造成严重育上看袁这九种NA亚型还可以分为两组院第一组袁的社会健康危机和生命损失[1]由N1尧N4尧N5和N8亚型组成曰第2组袁由N2袁N3袁次世界范围内的流感大流行袁遥造成了上千万人的死20世纪曾爆发过3N6袁N7和N9亚型组成遥NA高度保守的活性位点亡[2]及其在病毒复制和发病机理中的重要性袁使得人们1遥甲型流感病毒的兴趣集中在开发该酶的选择性抑制剂上遥近年甲型流感病毒基因组由8个RNA片段组成袁来袁在开发NA抑制剂方面已取得巨大进展遥最近袁其中五个分别编码一种蛋白质袁其他三个编码两种NA的新型晶体结构的出现为NA抑制剂的药物设蛋白质遥这些蛋白质包括院血凝素渊HA冤尧神经氨酸计提供了新的方向[5-7]酶渊NA冤尧基质蛋白1渊M1冤尧M2质子通道尧核蛋白扎那米韦渊Zanam遥ivir袁ZA袁图1冤比奥司他韦更渊有效袁但ZA口服生物利用度很低渊<5%冤袁可能是因合酶酸性蛋白NP冤尧非结构蛋白渊PA冤尧1聚合酶碱性蛋白渊NS1冤尧核输出蛋白渊PB1渊N和EPPB2冤尧聚冤为ZA是一种亲水化合物袁可溶于水袁很容易通过和一种名为PB1-F2的蛋白袁是从PB1基因的第二肾脏系统排出遥扎那米韦的药物不良反应比奥司他个阅读框中表达的遥PB1尧PB2和PA形成RNA聚韦少见袁因为扎那米韦带有一个甘油侧链袁类似于合酶遥表面糖蛋白HA和NA为病毒提供了独特的天然NA底物唾液酸的化学结构[8]抗原特性遥甲型流感病毒根据HA和NA亚型进一种与扎那米韦有关的烷氧基2-羧酸酯衍生物遥Liu等合成了三袁研步分类遥已经确定了16个HA亚型渊H1-H16冤和9究得知无论是口服还是腹膜内给药袁都对感染个NA亚型渊N1-N9冤[3]H1N1的小鼠具有保护作用袁故有口服治疗人类甲准备时间袁因此疫苗接种对于迅速蔓延的流感大流遥由于疫苗生产需要大量的型和乙型流感病毒感染的潜力[9]行来说不是一个现实的计划遥抗病毒药物为控制流架上合成了新的四价扎那米韦抗流感药物遥Wen等在卟啉支遥尽管它感感染提供了替代选择[4]们在抑制神经氨酸酶方面的效力略低于单分子扎侵宿主细胞的过程不同袁遥综述抗流感病毒药物本文将根据流感病毒入遥那米韦袁这些化合物在抑制流感病毒复制方面的效2抗流感病毒药物力是单分子扎那米韦的10至100倍遥增强的抗流收稿日期院2020-09-20基金项目院安徽省教育厅重点项目渊KJ2018A0222冤曰蚌埠医学院自然科学基金项目(BYKY1751)通讯作者院陶兆林渊19-冤袁男袁安徽合肥人袁蚌埠医学院教授袁硕士袁研究方向院新药设计及合成-48-.com.cn. All Rights Reserved.医学窑心理学感活性可能是由于卟啉部分的敏化导致单线态氧引起的其他病毒灭活袁卟啉部分被结合的扎那米韦以一种特殊方式紧贴病毒[10]扎那米韦的乙酰胍基衍生物遥袁Li并表明其比相应的n等合成了一系列N-烷基化衍生物是更有效的抑制剂[11]达菲是奥司他韦渊Oseltamivir袁OS袁遥图1冤的磷酸盐袁是一种流行的口服抗流感药物袁它在胃肠道袁肝脏和血液中被内源性酯酶很好地吸收并迅速裂解袁从而产生OS羧酸盐遥与ZA相比袁奥司他韦易于诱导耐药性病毒株[8]取代胍基的奥司他韦类似物遥Mooney等制备了一系列带有袁并对其作为四种流感N菌株神经氨酸酶抑制剂进行了评价遥鉴定出的两个最有效的类似物含有相对较小的N-胍取代基渊N-甲基和N-羟基冤袁并且在低纳摩尔范围内对来自野生型和奥司他韦耐药菌株的神经氨酸酶的IC50值显示出更高的抑制作用[12]基奥司他韦的类似物AV5080遥Ivacht渊图chenko1冤是一种新的奥等提出胍司他韦类似物袁对包括耐奥司他韦菌株在内的许多流感毒株具有更好的抗病毒活性遥AV5080在动物中显示出良好的物理化学和代谢特性袁以及良好的药动学特性遥该药物候选物可用于治疗流感的进一步临床前开发[13]帕拉米韦渊遥Peramivir袁PE袁图1冤是一种高选择性的A型和B型流感病毒NA抑制剂袁在美国被FDA批准用于治疗成人急性尧简单的流感遥早期研究表明袁帕拉米韦具有良好的体外活性袁在小鼠体内具有口服生物利用价值袁且易于合成[14]韦中的胍基在与NA结合中起重要作用遥遥但是帕拉米袁胍基也导致帕拉米韦的口服生物利用度差遥Bromba等试图确定胍基对帕拉米韦药效的重要性遥他们在2011年报告了Peramivir的几种去胍基类似物遥其中之一袁氨基帕拉米韦渊图1冤仍然是一种有效的NA抑制剂袁IC50值为7.3nM袁而Peramivir的IC50值为0.86nM[15]遥图1部分神经氨酸酶抑制剂结构2.2靶向流感病毒血凝素渊HA冤的抗病毒药物血凝素渊Hemagglutinin袁HA冤是病毒表面的1型糖蛋白袁形成约220kDa的同源三聚体袁并负责病毒与宿主细胞受体的结合遥成熟的流感HA单体由两个亚基渊HA1和HA2冤组成袁这些亚基通过二硫键连接袁并以不同的方式发挥作用遥HA1区为高抗原区袁HA2区为保守性的膜融合区有助于核内体内的病毒与细胞膜融合[16]均匀分布袁而NA可能出现在不连续的斑块上遥HA在病毒粒子上呈遥完整的血凝素渊HA冤可通过洗涤剂溶解从病毒中分离出来袁或作为细胞外碎片渊BRA冤通过蛋白酶消化从病毒表面蛋白水解分离出来遥由大约550个氨基酸组成的单个多肽渊HAO冤合成袁然后被宿主细胞蛋白酶裂解成两个多肽链HA1和HA2[17]2.2.1膜融合抑制剂遥引起的渊1冤H司他弗林类化合物A蛋白构象变化是所有人类流感病毒感院宿主细胞内低pH所染的病毒要细胞融合过程中不可缺少的袁也是抗流感病毒药物的靶点[18]中寻找抗流感物质的过程中遥MINA袁G从微生物次级代谢产AWA等在从微生物物RF-7260中分离纯化得到了两种化合物袁分别为司他弗林渊stachyflin袁图2冤和乙酰司他弗林渊Aacet型流感病毒ylstachyflin渊袁H图1N21冤遥冤的抗病毒活性司他弗林在体外显示出对袁已证明司他弗林的抗病毒活性是由于干扰低pH诱导的血凝素渊HA冤构象变化而产生的遥乙酰司他弗林的IC50值为0.23滋M袁司他弗林的活性比其高约77倍[19]经研究发现Stachyflin除了对H1和H2亚型流感遥病毒的抗病毒活性外袁它还能抑制H5和H6亚型病毒以及A渊H1N1冤pdm09病毒在MDCK细胞中的复制[20]基对苯二酚渊2遥冤对苯二酚类衍生物渊TBHQ袁图2冤可高效地抑制病毒感染院对苯二酚衍生物叔丁袁其IC50值低至10滋M袁可通过靶向HA2蛋白来抑制病毒感染[21]制剂叔丁基对苯二酚配合使用的结构表明遥HA与已知的膜融合和病毒感染抑袁该抑制剂结合在HA单体之间形成的疏水口袋中遥TBHQ对该位点的占据通过亚基间和亚基间的相互作用稳定了中性pH结构袁这可能抑制了膜融合所需的构象重排遥通过HA抑制剂复合物的X射线晶体学分析袁RupertJRussell等发现袁流感病毒介导的膜融合抑制剂TBHQ在3个相同的位点与HA结合袁通过每个位点与2个单体的长中心琢螺旋和其中一个单体的短琢螺旋的相互作用袁使三聚体交联遥-49-.com.cn. All Rights Reserved.医学窑心理学因此袁TBHQ结合稳定了HA的中性pH构象袁使其膜融合失活[22]遥图2部分膜融合抑制剂结构2.2.2单克隆抗体HA可刺激机体使其产生中和抗体袁常通过对HA抗体的微量中和和血凝抑制试验评价免疫前水平以及疫苗的保护作用遥在中和流感病毒方面HA抗体非常有效袁然而此部位的频繁突变又影响了它的有效性遥一般较为保守的是HA茎部区域袁而球状头部区域则易变异袁针对茎部区域的广谱抗体能够对多种毒株提供被动保护[23]我们在分子水平上对疾病理解的快速进步遥近年来袁抗体产袁随着品持续开发遥因在人类临床试验中袁单克隆抗体产品出现意外安全问题的风险低于许多其他类型的治疗产品遥其在疾病的预防治疗中被广泛关注[24]腺相关病毒渊AAV冤是一种小型的无包膜病毒袁在遥30年前被改编为基因转移载体遥它能够在体内转导多种物种和组织袁至今没有毒性证据[25]利用重组AAV-抗体表达系统的构建袁介导遥颜涛等H7N9的两种单克隆中和抗体HNIgGD5和HNIgGH8在小鼠体内长期高水平表达遥这一研究解决了因为抗体半衰期较短需反复给药的问题袁为预防流感病毒感染提供了新的思考反方向[26]单克隆抗体袁可中和广泛的A遥型流感病毒MEDI8852是一种遥ME鄄DI8852单独使用或与奥司他韦联合使用袁可有效预防或治疗潜在的大流行甲型流感病毒感染[27]于MEDI8852不太可能与其他小分子神经氨酸酶遥由抑制剂渊如奥司他韦冤发生相互作用袁因此联合治疗方法将针对甲型流感提供多种作用机制袁并可能为重症患者带来更多益处[28]2.3作用于M2离子通道蛋白的药物遥M2通道在释放病毒核蛋白和防止新合成的血凝素过早地构象重排过程中起关键性作用遥阻断其-50-质子传导可以有效地控制病毒复制[29]表面蛋白渊如HA和NA冤相比袁M2的遥23与其他病毒个氨基酸的胞外结构域在所有人类A型流感病毒中均具有显著的保守性[30]毒装配中也有作用遥除了离子通道活性遥最近的证据表明袁袁MM22蛋白在病细胞质尾参与了与M1的结合遥此外袁M2细胞质尾部的截断改变了菌株Udorn形成细丝的能力袁这表明M2可能调节M1形成丝状病毒体的能力[31]最早用于甲型IFV的抗病毒药是遥M2膜蛋白离子通道阻断剂类药物袁其发现于20世纪60年代袁代表是金刚烷渊Adamantane冤的衍生物如金刚烷胺渊Amantadine袁图3冤和金刚乙胺渊Rimantadine袁图3冤[32]毒的遥M金刚烷类药物抑制流感的传播是通过阻断病2蛋白离子通道袁阻止病毒与宿主细胞膜的融合以及病毒RNA释放到被感染细胞的细胞质中遥用金刚烷类药物治疗流感病毒感染的个体中约有30豫会分泌出对这些药物耐药的病毒[33]遥图3M2通道阻滞剂Amantadine尧Rimantadine2.4作用于流感病毒核蛋白渊NP冤的药物甲型流感病毒核蛋白渊NPs冤是主要的病毒粒子结构蛋白袁预测它们会与负链病毒RNA相互作用袁共同构成病毒核衣壳遥NP封装了病毒基因组袁用于RNA转录袁复制袁病毒包装和细胞内运输袁它们还充当病毒和宿主细胞过程之间的关键衔接子分子遥NP已经显示出与RNA协同相互作用遥RNA与NP以20:1的计量比包裹在每个NP单体周围遥纯化的NP在单体和小的低聚物之间形成动态平衡袁但是只有单体可以寡聚到RNA上遥因此袁稳定单体或诱导异常低聚的药物可能会产生抗病毒作用袁干扰RNA结合的药物也会产生抗病毒作用遥NPs还与多种病毒和细胞大分子相互作用袁包括病毒RNA依赖的RNA聚合酶的两个亚基尧病毒基质尧肌动蛋白尧核导入/导出装置的组成部分以及核RNA解旋酶[34,35]酸序列的比对揭示了这三种蛋白之间的显着相似遥三种流感病毒类型的NP基因的预测氨基性袁其中A型和B型NP保守程度最高[36]Kao等利用正向化学遗传学,确定了甲型流感遥核蛋白渊NP冤可为用药靶点袁并发现了一种小分子化合物Nucleozin渊图4冤袁它触发NP的聚集并抑制.com.cn. All Rights Reserved.医学窑心理学其核积累遥Nucleozin以纳摩尔中位有效浓度渊EC50阻止了甲型流感病毒在体外的复制袁并保护了用致冤死剂量的禽流感H5N1攻击的小鼠[37]虚拟筛选确定了萘普生渊Naproxen,图遥4Lej冤袁一种靶向al等通过核蛋白以抑制NP功能所需的NP-RNA缔合的抗炎药遥其研究表明袁不含RNA的单体核蛋白是抑制甲型流感病毒的靶标袁萘普生对病毒变变体H1N1和H3N2同样有效遥并且萘普生可同时抑制COX-2和A型流感病毒核蛋白袁疗效较高[38]遥图4核蛋白抑制剂Nucleozin尧Naproxen2.5作用于RNA聚合酶的药物流感病毒聚合酶渊P复合物冤是亚基PA袁PB1和PB2的异源三聚体袁总质量约为250kDa遥P复合物同时执行mRNA转录和复制遥流感病毒聚合酶不具有固有的加帽活性袁而是依赖于加帽的宿主RNA作为加帽供体遥转录涉及将宿主前mRNA的5'帽与PB2亚基结合袁切割帽下游10-13个核苷酸的磷酸二酯键以及在裂解后的3'端启动病毒mRNA的转录[39,40]Ortigoza等报告了化合物遥ASN2渊图5冤的鉴定袁其只在流感病毒感染时诱导抗病毒细胞因子干扰素渊IFN冤袁ASN2优先抑制甲型流感病毒的生长遥在体内袁ASN2可以部分保护注射了致命剂量的A型流感病毒的小鼠遥他们在流感病毒PB1蛋白的499位发现了一个氨基酸突变袁该突变可产生对ASN2的抗性袁表明PB1是直接的靶点[41]渊制流感病毒的Favipiravir袁图遥法匹拉韦R5N冤A是一种抗病毒药物依赖性RNA聚合酶袁可选择性抑遥它被细胞酶磷酸化袁形成具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物遥其抗病毒作用被嘌呤核酸的加入减弱袁表明病毒RNA聚合酶错误地将法匹拉韦的核苷三磷酸化物识别为嘌呤核苷酸遥Favipiravir可以有效对抗多种流感病毒袁它还可抑制对现有抗病毒药物耐药的流感毒株袁并与奥司他韦联合显示协同作用袁从而扩大流感治疗方案[42]渊遥Baloxavirmarboxil抑制剂BXM袁图遥它在5冤是一种选择性的流感帽依赖型内切酶A型和B型流感病毒感染的临床前模型中显示了治疗活性袁包括对当前抗病毒药物耐药的菌株[43]遥单剂量口服baloxavirmarboxil具有良好的耐受性袁良好的安全性以及良好的药代动力学特征袁包括较长的半衰期袁支持单次口服给药[44]生自前药BXM的Baloxaviracid渊BXA冤有效和选遥衍择性地抑制A型和B型流感病毒聚合酶PA亚基内的帽依赖性核酸内切酶[]用于逸12岁尧罹患急性无并发症流感遥有文献报道袁在症状出现袁BXM适不超过48小时的患者[45]遥图5RNA聚合酶抑制剂ASN2尧BXM尧Favipiravir3结语当前抗病毒治疗的主要手段是预防疫苗和治疗性抗病毒药物袁虽然取得一定成效袁但现有抗病毒药物的耐药性已成为一个严重的问题遥尽管流感通常是急性的自限性呼吸道感染袁但流感病毒是引起呼吸系统疾病的主要人类病原体之一遥通过季节性流感和全球大流行造成高发病率和较高死亡率遥当前袁两种NA抑制剂以及两种M2通道阻滞剂袁是市场上主要有的两类抗流感药物遥耐药性病毒突变的迅速出现了NA抑制剂的使用袁并使M2阻断剂无效遥因此袁迫切需要发现用于预防和治疗流感的新型药物遥进入21世纪以后袁随着科技的发展袁几种作用于流感病毒复制周期不同阶段的新型化合物被报道袁相较于传统的抗流感药物袁新型化合物无论是在耐药性尧抗病毒活性还是患者依从性上都更具优势遥其中法匹拉韦尧BXM尧DAS181等品种陆续上市袁一些化合物即将进入临床袁大多数化合物仍处于候选阶段遥因此袁赢得抗击流感战斗的胜利可能需要针对多种病毒蛋白功能的联合疗法遥要要要参考文献要要要要要要要院要要要要要要要要要也1页修思雨,靶标及其小分子抑制剂的研究进展[张键,鞠翰,等.抗流感病毒药物J].药学学报,2020,55(04):611-626.也2页王江,究进展徐轶,[J].陈俊峰.中华医院感染学杂志,流感病毒实验室检测方法研2020,30(02):303-311.也3页DpruogresJ,sCinrosstsructTure-A,basZedhouantiH-infXluenza.Recentdrugdesign[J].DrugDiscov.Today,2012,17(19--51-.com.cn. 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