癌的表观遗传性治疗：过去,现在和将来

Ｆｏｒｅｉｇｎ　Ｍｅｄｉｃａ１．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　Ｓｅｃｔｉｏｎ　ｏｆＰｈｏｒｍａ￣２００６　Ｏｃｔ；３３（５）　癌的表观遗传性治疗：过去，现在和将来　黄世杰编译　（军事医学科学院毒物药物研究所，北京　１００８５０）　摘要：遗传性和表观遗传性事件控制着癌症的发生和发展。遗传性改变几乎不．－ｊ－￣发生逆转，而表　观遗传性改变有可能逆转，可使恶性肿瘤细胞转向较正常的状态。许多药物有靶向相关基因表达　的表观遗传性调节的特异酶的作用，故靶向表观遗传性靶标是癌症化疗和化学预防的另一个有效　途径。　关键司：癌症治疗；表观遗传性；ＤＮＡ甲基化　中图分类号：Ｒ９７９．１文献标识码：Ａ文章编号：１００１．０９７１（２００６）０５．０３４２—０２　表观遗传性（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ）一词用来描述非ＤＮＡ　１癌的表观遗传性　序列改变引起的基因表达的裂变和减数的遗传　１．１　ＤＮＡ甲基化和癌的关系　状态。表观遗传性事件对生物学的各个方面都是重　ＤＮＡ甲基化是一种表观遗传性机制，其作用为　要的，过去１０年的研究显示了它们对癌的发生和肿　使基因表达长期处于沉默状态。它能使基因在特异　瘤的发展具有关键作用。研究最多的两个表观遗传　组织和不同分化阶段保持特异表达类型，虽然组织　性现象是ＤＮＡ甲基化和组蛋白尾部的修饰。ＤＮＡ　特异和分化阶段特异的ＤＮＡ甲基化和基因表达之　甲基化是由ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＭＴ）在组蛋白环上　间的关系还存在争议。全面的ＤＮＡ甲基化与癌细　５位完成的。启动子区ＤＮＡ甲基化水平低与基因　胞中染色质重构和细胞核紧密联系，导致染色　表达活动缺乏相关。接近５０％的基因与其启动子　质的不稳定性。此外，从健康个体中得到的正常组　区的ＣｐＧ小岛有联系，这些ＣｐＧ通常甲基化水平较　织也显示有启动子超甲基化，ＤＮＭＴ１的抑制为ＤＮＡ　低，但可被转录激活。相反，接近转录起始位点的甲　甲基化抑制药物ｚｅｂｕｌａｒｉｎｅ在小鼠异种移植模型中　基化抑制基因表达。这些事件由甲基结合蛋白聚集　显示有效抗鼠类Ｔ细胞淋巴瘤作用的机制，提示　介导，该蛋白是一个包含组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）　ＤＮＡ甲基化在癌发生阶段中是至关重要的。另外，　的复合物的一部分。ＤＮＡ去甲基通过直接阻断转　不能预期ＤＮＭＴ活性降低能直接再激活特异的基　录因子，例如ＭＹＣ结合抑制转录。在组蛋白Ｈ　和　因，但会引起甲基化水平的全面降低，因而能随机再　Ｈ４上的赖氨酸残基乙酰化与染色质的开放或激活　激活数种基因。给ＤＮＭＴ抑制剂５．氮杂脱氧胞苷　有关，使靶基因启动子能够接受各种转录因子。相　（５一Ａｚａ—ＣｄＲ）后ＤＮＭＴ活性降低，在小鼠肿瘤形成模　反，由ＨＤＡＣ引起的赖氨酸残基的去乙酰化产生染　型上已显示有抑制肿瘤发生的作用。Ｗｅｂｅｒ等近来　色质的凝集效应和基因的失活。组蛋白甲基化和　对正常和癌细胞基因组甲基化谱的研究提示，在前　ＤＮＡ甲基化错综复杂的关系决定了基因表达的状　列腺癌中存在类别较小的分化的甲基化启动子。利　态和细胞的命运，这已是广泛接受的概念。许多　用表观遗传性评价去甲基化对癌影响的进一步研　ＤＮＭＴ抑制剂和ＨＤＡＣ抑制剂已显示抗肿瘤效应，　究，对确定治疗的有效性可能有用，还可能用于临床　正进行初步的临床试验。本文阐述了ＤＮＡ甲基化　上癌的诊断和治疗。　和组蛋白修饰，特别是组蛋白乙酰化对肿瘤发生的　１．２癌的组蛋白修饰　作用，并对已显示有抗肿瘤作用的几个化合物进行　已发现，癌细胞中Ｈ４一Ｋ１６的乙酰化和Ｈ４．Ｋ２０　甲基化均已丧失，异染色质的组成结构遭到破坏。　讨论　ＨＤＡＣ抑制剂具有特异的抗肿瘤效应，其作用机制　收稿日期：２００６．０４．０３　尚不清楚，这些药物可能作用于目前尚未确认的靶　作者简介：黄世杰，男，副研究员，研究方向：神经药理学，Ｔｅｌ　标，但非组蛋白乙酰化。这表明需要彻底弄清　０１０－６６９３０　０　ＨＤＡＣ抑制剂的作用，以理解这些药物的作用机制　维普资讯 http://www.cqvip.com

国外医学药学分册２００６年１０月第３３卷第５期　及其治疗潜力。此外，组蛋白乙酰化能力的丧失是　导致基因沉默的主要事件，而Ｈ３一Ｋ９甲基化的作用　是次要的。　２　ＤＩ　甲基化抑制剂　黄酸联用治疗老年人急性髓性白血病。　３．２羟肟酸类　羟肟酸是ＨＤＡＣ的强抑制剂，在微摩尔到纳摩尔　浓度就有活性。羟肟酸化合物ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ　ｈｙｄｒｏｘ—　ａｍｉｃ　ａｃｉｄ（ＳＡＨＡ）是合成的细胞分化诱导剂，在实体瘤　和恶性血液病的工期临床试验中，口服或静脉输注呈　阳性疗效。诺华公司筛选确认的ＨＤＡＣ抑制剂ＬＤＨ５８９　和ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４两药均可引起超乙酰化和产生细胞　ＤＮＡ甲基化抑制剂有两种：核苷类似物和非核　苷类似物。在引起ＤＮＡ甲基化抑制时发生细胞周　期调节基因的再激活和凋亡，接着导致细胞死亡和　细胞周期的中止。因此，表观遗传性药物的优点是　小剂量就能起效和毒性较低，但因为药物消除后又　恢复异常，其作用是短暂的，恶性细胞群得以重新出　现。５一氮杂胞苷（５一Ａｚａ－ＣＲ）和５一Ａｚａ－ＣｄＲ是胞苷类　似物中具有抗癌性质的两个药物，能引起细胞分化　和抑制ＤＮＡ甲基化。这些药物在微摩尔浓度时抑　制ＤＮＡ甲基化作用就极强；然而它们在水溶液中的　半衰期短，影响了这些药物的递送。５一Ａｚａ－ＣＲ和５一　Ａｚａ－ＣｄＲ已广泛用于恶性血液病的治疗研究；２００４　年ＦＤＡ已批准５一Ａｚａ－ＣＲ用于治疗骨髓发育不良，５一　Ａｚａ．ＣｄＲ现正进行Ⅲ期临床试验。临床正进行小剂　量ＤＮＭＴ抑制剂治疗实体肿瘤，包括黑素细胞瘤和　乳腺、’肾、结肠和膀胱癌的研究。许多联用ＤＮＡ甲　基化抑制剂和ＨＤＡＣ抑制剂的研究均显示二者具协　同抑制肿瘤生长及基因再表达的作用。５一Ｆ．ＣｄＲ是　另一个胞苷类似物，有抗肿瘤和去甲基化作用，此药　目前正在进行工期临床试验。然而，其在哺乳动物　细胞中复杂的代谢活性可能是个问题。ｚｅｂｕｌａｒｉｎｅ，　即１．１３．Ｄ．呋喃核糖一２（１Ｈ）一嘧啶酮，是最近加入核苷　类似物家族的去甲基化剂，然而该药在用量接近毫　摩尔时有致突变性（虽然只在大肠杆菌中证实），在　鼠类和灵长类生物利用度差，使其不能进行临床试　验。下一步工作重点是开发其前药，以克服这种药　物代谢特点带来的。　３组蛋白去乙酰化酶抑制剂　ＨＤＡＣ抑制剂分为短链脂肪酸、羟肟酸、环４肽　和苯甲酰胺类４种。　３．１短链脂肪酸类　丁酸在１９４９年首次合成。丙戊酸，一种抗表观　遗传性药物，是已知的第１个ＨＤＡＣ抑制剂，在体内　和体外试验中均能抑制肿瘤细胞生长和引起细胞凋　亡。丙戊酸可与其他抗癌药伍用，已成功与反式视　凋亡。目前这两个药物正在进行工期临床试验。　３．３环４肽类　环４肽类药物在极低浓度下就能抑制ＨＤＡＣ，　可能是ＨＤＡＣ催化袋中环氧丙酮烷化的结果。这类　化合物最熟知的ＨＤＡＣ抑制剂是ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ，具有　抗慢性淋巴性白血病、急性髓细胞白血病和其他难　治性肿瘤的特性，目前正进行治疗Ｔ细胞淋巴瘤的　Ⅱ期临床试验。　３．４苯甲酰胺类　ＭＳ一２７５已在小鼠异种移植模型上口服给药显　示有抗肿瘤活性，并有放射敏化性质。ＭＳ一２７５激活　视黄酸受体　，已证实对肾细胞癌和前列腺癌有效，　该药目前正在进行Ⅱ期临床试验。　４前景和结论　表观遗传性药物，无论是去甲基化剂或ＨＤＡＣ　抑制剂均靶向异常的异染色质，导致肿瘤抑制的基　因或其他细胞正常功能至关重要的基因再激活。这　些药物可单独使用或与其他治疗联用，例如化疔、免　疫治疗或放射治疗。然而，目前表观遗传性药物的　缺点是没有特异性，预期在不久的将来可开发出高　特异性靶向这些改变表观遗传性的亚染色质或基因　组的一小部分药物。识别和阐明涉及表观遗传性类　型换代的关键因素的确切作用很重要。虽然已知数　种ＤＮＭＴ，但仍不清楚其中每一种酶的精确功能。　此类酶的其他成员，包括ＤＮＭＴ３的各种异构酶尚待　确认。已确认了许多组蛋白乙酰化酶和去乙酰化　酶，但靶向每一种去乙酰化酶的特异抑制剂尚待发　现。组蛋白去甲基化酶列表工作远未完成，新发现　一种去甲基化酶，预期会有令人振奋的结果。只有　完全理解这些表观遗传性的改变者，才有可能开发　最有效的治疗药物。对表观遗传性的这种认识，才　会有治疗或预防癌症的充分能力。