核苷类抗病毒药物的研究进展

第ｌ４卷第１期　２ＯＯ２年２月　化学研究与应用　ＣｈｅｍｌｃａＩ　Ｒｅｍａｔｃｈ　ａｎｄＡｐｖｌ￣　Ⅷ．１４．Ｎｏ．１　．．２００２　文章编号：１００４．１６５６｛２００２）０１－－００１５－０６　核苷类抗病毒药物的研究进展　李子成　，陈淑华　，蒋宁　，吕　丁　６１（ＸＹｏ４；　６１００５１）　（１．Ｉ￣ｔ　Ｊ　ＪＩ大学化学学院．四川成都２．四川抗菌素工业研究所，四川成都摘要：本文综述了近年来核苷类抗病毒药物的最新研究进展。介绍了核苷类抗病毒药物的种类．着重介绍了　棱苷化台物的改造方式。从目前临床应用的及有应用前景的各类核苷类似物出发归纳了核苷类抗病毒剂的　改造原则。　关键词：抗病毒药物；核苷类似物；抗病毒化疗剂；核苷改造　中图分类号：０６２ｇ．７４　文献标识码：Ａ　自从第一个核苷药物碘苷（ＩＤＵ）被用于治疗　疱疹性角膜炎获得成功以来，抗病毒化学疗法取　得了相当大的进展，然而许多病毒性疾病如肝炎、　爱滋病等仍然缺乏有效的防治手段，严重地威胁　着人类的生命。同时目前存在的几十种核苷药物　亦存在许多缺陷，如生物利用度低．溶解度小并在　体内迅速失效及潜在致畸等副作用均应改进．因　此抗病毒药物的研究已是当务之急。　近年来，核苷类抗病毒药物的研究相当活跃，　注。核苷类抗病毒药物的研究报道大量涌现，相继　推出了一系列高效低毒的药物。本文将以此为重　点，简述核苷类抗病毒药物的研究进展。　１核苷类抗病毒药物的分类　根据目前抗病毒药物抗病毒种类及它们结构　的不同，可将它们分为如表ｌ和表２所示的几种　类型。从表中可以看出．核苷类药物占了一半以　特别是阿昔洛韦的研制成功引起了人们的广泛关　上…。　表１按抗病毒药物的作用分类　Ｔａｂｌｅ１　Ｔ，ｎ＝ｅｓ　ｏｆ　ａｎｆｉｖｉｒａｌ　ａ￣ｅｎｔｓ　ｃｌａｓｓｉｉｆｅｄ　ｂｙｔｈｅｉｒ　ａｃｔｉ￣，ｓ　药物作用　例　子　抗逆转录酶病毒药物　抗巨细胞病毒药物　抗肝炎病毒药物　抗ＨＰｖ药物　抗疱疹类药物　地丹诺辛．扎西他宾．司他夫定．齐多夫定．拉米夫定，地拉韦定，奈非拉平，吲哚那韦，沙奎邢韦，利　托那韦．安普纳韦　更昔洛吝．膦甲酸钠　单磷酸阿糖脖苷．拉米夫定　干扰索，甘草甜素　米喹莫特，西多福韦　阿昔｝｝｝韦，泛昔洛韦．他昔涪韦，阿糖腺苷，喷昔洛韦．牌甲酸钠　棱苷类药物　三环胺类　焦磷酸类　神经氨酸酶抑制剂　蛋白酶抑制剂　阿昔洛韦．泛昔｝｝｝韦，地丹诺辛．扎西他宾，伐昔洛韦，拉米夫定，喷昔洛韦，更昔洛韦，利巴韦林．司他夫定，阿　糖腺苷．环胞苷．单磷酸阿糖腺苷，齐多夫定．西多福韦　盘刚烷胺，金剐乙胺　膦甲酸钠　ＧＳ４７０１．ＧＳ４１０４，ｚａｒａｍａｖｉｒ　抄喹那韦，利托那韦，吲哚邵韦，奈非那韦　地拉韦定．奈韦拉平，干扰素．甘草甜索，反义寡核苷酸　其它　收稿日期：２ｆｉ００－１２￣；修回日期：２００１－０３・１２　・通讯联系人　维普资讯 http://www.cqvip.com

ｌ６　化学研究与应用　第ｌ４卷　２核苷类抗病毒药物的作用方式　－　针对病毒增殖的特点和它们与正常细胞在代　谢上的差异性是寻找高选择性药物的主要途径。　目前的核苷类抗病毒药物主要是从以下两个方面　出发：①酶抑制剂；②ＤＮＡ链终止剂。许多抗病　毒药物主要是病毒复制过程中重要酶的抑制剂，　与病毒基因组复制有关的酶可分为三大类：（ａ）病　毒结构酶：存在于病毒颗粒中，为某种病毒所特　有。（ｂ）病毒诱导酶：本身不存在于病毒颗粒中，　但当病毒感染细胞时，经转录和翻译产生。（ｃ）细　胞结构酶：来源于细胞，病毒利用这些酶复制其本　身。能够选择性干扰病毒复制过程中的任何一个　阶段的药物都可能有抗病毒活性。目前，已研制　出一些能特异性干扰其中某一阶段，从而中止病　毒复制和侵染宿主细胞的核苷类抗病毒药物。　２，１抗ＤＮＡ病毒的核苷类似物　阿昔洛韦是第一个研制成功并上市的无环核　苷类抗病毒药物，对ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、ｖｚｖ和ＥＢＶ　有较高的疗效和选择性，是目前防治疱疹病毒感　染的首选药物．而且经长时间的临床应用后，仍未　发现它具有不良副作用；它对ＨＣＭＮ也有中等活　性。目前它的作用机制已经被阐明，主要是病毒　ＤＮＡ链终止剂和病毒ＤＮＡ聚合酶抑制剂。　膦酰甲氧烷基嘌呤和嘧啶无环核苷类似物也　显示出选择性杀伤腺病毒、疱疹病毒和痘病毒的　活性。另外，阿糖腺苷、碘苷、三氟胸苷（Ｔ丌）、５．　乙基．２　．脱氧尿苷（ＥＤＵ）、５－（２．溴乙烯基）．２＇－脱氧　尿苷（ＢＶＤＵ）、５－（２－碘乙烯基）．２＇－脱氧尿苷　（ＩＶＤＵ）和５．（２．氯乙烯基）．２＇－脱氧尿苷（ＣＶＤＵ）等　对于ＤＮＡ病毒如ＨＳＶ．１和ｖｚｖ均有较好的活　性。　２，２抗ＲＮＡ病毒的核苷类似物　ｒ　病毒唑是广谱抗病毒药物，它既可以抗十种　以上ＤＮＡ病毒及抗十种ＲＮＡ病毒。病毒唑对各　种病毒的作用途径不止一种：它可以竞争性抑制　特定病毒的ＲＮＡ聚合酶，还可以特异性抑制病毒　的ｍＲＮＡ帽化酶，鸟苷酸转移酶及　．甲基转移　酶，因而干扰病毒的蛋白质合成。　叠氮胸苷作为第一个用于抗ＨＩＶ病毒药物，　其作用机制与阿昔洛韦相似，即ＤＮＡ链终止剂和　ＨＩＶ逆转录酶竞争抑制剂或替代性底物。　一些腺苷类似物，如３．脱氮腺苷，３．脱氮碳环　腺苷，Ｎｅｐｌａｒｒ￣ｉｎ　Ａ，ＤＨＣＡ，ＤＨＣＤＡ等也显示出广　谱抗病毒活性。这些化合物的抗病毒谱非常类　似，作用机制相同：其靶点都是Ｓ．腺苷．Ｌ同型半　胱氨酸水解酶，对此酶的抑制机制是通过Ｓ．腺苷．　Ｌ广同型半胱氨酸的堆积反馈抑制转甲基化反应，　使依赖于这种甲基化的病毒的ｍＲＮＡ无法发挥作　用，但目前这些腺苷类似物还未应用于临床。　２　，３＇－双脱氧核苷类，包括２　，３＇－双脱氧胞苷　（ｄｄＣ），２　，３＇－双脱氧腺苷（ｄｄＡ），２　，３＇－双脱氧鸟苷　（ｄｄＧ），２　，３＇－双脱氧肌苷（ｄｄＩ），它们的作用类似　于ＡＺＴ．都是ＨＩＶ逆录酶抑制剂及ＤＮＡ链终止　剂。其中ｄｄＡ，ｄｄＣ．ｄｄＩ已被美国批准用于治疗　ＡＩＤｓ，其中以ｄｄＣ的作用最强，但由于它对外周神　经毒性较大，影响它的使用。因此又合成了一系　列２　，３　．双脱氧－２　，３＇－双脱氢核苷及相应的碳环　核苷，其中以２　，３＇－双脱氧－２　，３＇－双脱氢鸟苷　（ｄ４Ｇ）效果最好。体外试验已证明，当它与ＡＺＩ＂　结合使用时有明显的抗病毒协同作用。第五个被　批准用于抗ＨＩＶ的药物是拉米夫定（３．Ｉ℃　），它主　要与其它抗ＨＩＶ棱苷联合使用。　许多新型的核苷类似物也有选择性抗ＨＩＶ　的活性，其中代表性的有ｉｓｏ－ｄｄＡ，ＰＭＥＡ，ＨＰＭＰＣ，　碳环类似物ｃｙｃｌｏｂｕｔ－Ａ，ｃｙｃｌｏｂｕｔ－Ｇ，丙二烯系ａｄｅ．　ｕａｌｌｅｎｅ和嘧啶衍生物（ＮＧＰＢ．２１，ＤＤＩｌＩ３０Ａ）等。　以上所讨论的抗病毒剂多数是作用于病毒基　因组的复制阶段，以基因复制有关的酶为靶点，改　变天然底物的结构．选择性地抑制相关的酶。因　此，在设计酶抑制剂时，对于药物化学家来说首先　考虑的是底物的结构和被酶所催化的化学反应的　性质．从而预见所合成的化合物的活性。　目前，在抗病毒酶抑制剂的设计方面，由于积　累了一定数目的活性化合物，可以通过定量构效　关系对新化合物进行ＱＳＡＲ计算进行预测　，但　对于活性数据较少的核苷类型预见性较差。　３核苷类抗病毒化合物的研究现状　核苷是由碱基和糖基两部分构成的，除正常　碱基外，还出现了大量嘧啶和嘌呤的氮杂、脱氮以　及取代碱基类核苷。糖基音　分则大致可以分为三　类：Ｄ．或Ｌ广型呋哺糖及类似物（包括其它环型的　含氧、含硫或含氮杂环糖及其衍生物），碳环类和　维普资讯 http://www.cqvip.com

第１期　李子成等：按苷类抗病毒药物的研究进展　１７　无环类三种　Ｊ。　下面根据糖基改造、碱基改造以及糖基碱基　同时改造三大类进行讨论。　３．１糖基改造　糖基改造对抗病毒活性有很大的影响，通过　改造糖基有时可以使药物的抗病毒活性有很大的　提高，同时还可以降低药物的毒副作用，而且改造　后的糖基与天然核糖相差越大，则核苷的毒副作　用越低，可以说糖基改造是研究和筛选药物的一　条很好途径。糖基改造不仅可以在Ｄ．或Ｌ型呋　喃糖基上进行，而且还可以将呋喃糖基变成吡喃　糖、四元氧杂糖、碳环型以及无环型。　３．Ｉ．１呋喃糖型的改造呋喃核糖类核苷占了　整个核苷化合物相当大的一部分，因此很有必要　对这一部分作较详细的总结。这一类改造可以在　２　、３　、４　、５　几个位置单独或同时进行，内容较多，　可以从以下几个方面进行总结。　①２　、３　或５＇－单独改造的Ｄ．或Ｌ型核糖核苷　２＇－或３　埠独改造核糖核苷是核糖基的２＇－或　３　．位羟基被其它基团取代（包括２　．羟基由Ｂ位转　变为　位的阿糖核苷和３　．羟基由Ｂ位转变为ｎ位　的木糖核苷及它们的取代），取代基主要有卤素，　叠氮基，氨基，亚甲基，乙炔基，氰基，羟甲基　等　；５＇－位改造核糖变化类型与前两种脱氧核　糖核苷有较太差别，除了上述取代基类型外，还可　以连接其它许多基团，如１．羟基乙基，２．羟乙基　等，这类改造核苷目前只有阿糖腺苷和单磷酸阿　糖腺苷在Ｉ临床上应用（化合物１，下同），另外，阿　糖型核苷如２　．脱氧．２　．叠氮或氨基阿糖核苷也显　示出抗癌活性。　②２　，３＇－二脱氧Ｄ．或Ｌ型核糖核苷　该类化合物是目前核糖改造中最常见的类　型，已有许多在临床上作为药物，如叠氮胸苷（抗　ＭＴ４细胞中ＨＩｖ．１的Ｉ　＝０　Ｏ０Ｓ￣Ｍ），二脱氧肌　苷，二脱氧胞苷（抗ＭＴ４细胞中ＨＩＶ一１的　＝　０．ＯＯｌｔ￣），二脱氧胸苷（抗ＭＴ４细胞中ＨＩＶ．１的　Ｉ　＝１　２５　Ｉ）等　。ｌｏ］。这类改造除了形成２　，３　．　二脱氧核糖外，还可以形成２　，３＇－双键（如ｄ　抗　ＭＴ４细胞中ＨＩＶ　１的　＝０．０５　Ｉ）。并且在这　两种情况下再发生取代，可以单独在２＇－或３＇－或　同时在２　，３＇－加入取代取。取代基的类型也比较　多，如卤素，叠氮基，氨基，硝基，羟甲基，羰基等（２　—６），如ＦｄｄＡ抗ＭＴ４细胞中ＨＩＶ．１的　＝２．３２　③４　．杂原子取代　或Ｌ型核糖核苷类　这类核苷是用杂原子取代４　．位的氧　，其　中以硫原子取代研究得最多，其它部位的改造包　括前几种类型的各种脱氧和取代方式（７，８），但均　未发现活性特别好的化合物。　④其它类型呋喃核糖核苷　这类核苷包括碱基连接在非正常碳原子位或　连接在五元氮杂环的氮上，糖基的羟基与碱基形　成环状，以及２　．位和３　．位羟基形成环等各种情　况（９）㈦。　３．１　２二杂Ｄ．或Ｌ型核糖核苷类这类化合物　中糖基是由含两个杂原子的五元环构成的，例如　临床应用于治疗ＡＩＤｓ的拉米夫定（３１、Ｃ　）　（１Ｏ）　Ｊ，其抗ＭＴ４细胞中ＨＩＶ．１的ｌｃ　＝Ｏ．ＯＯ４　ⅡＭ。　３　１．３其它环型糖基核苷这类核苷的糖基有　吡喃环和四元氧杂环“　，碱基氮连接的碳原子位　置也可能发生变化，目前还没有应用于临床上的　（１１，抗ＨＩＶ的Ｅ　＝０．５～１．５ｔ，ｒｄ￣）。　３．１．４碳环类核苷碳环类核苷代表了一大类　糖基改造核苷，碳环可以是六元环，五元环，四元　环和三元环，它们可以是饱和的，也可以是非饱和　的等各种情况。其中以五元碳环和四元碳环研究　得最多，发现活性较好的也最多，Ｉ临床应用的前景　较大，值得进一步研究。　①五元碳环类核苷　这类核苷是将核糖基的氧换成碳，由于碳原　子的引入，在该碳原子上可带有羟基或其它基团，　以及与临近的碳形成双键等更多的变化类型。目　前有三类体外活性较大的此类核苷：Ｎｅｐｌａｎｏｅｉｎ　Ａ　（１２），Ａｒｉｓｔｅｒｏｍｙｃｌｎ（１３）和Ｃａｒｂａ　２＇－脱氧核苷（１４），　其它变化形式的核苷可视为它们的类似物。其中　５　．亚甲基鸟苷（１５，ＢＭＳ－２００４７５）抗ＨＢＶ的ＥＤｓｏ＝　３ｎＭ，细胞毒性ｃｃ∞＝２１～１２０ＦＭ。而ＷｅＩＩｃ￣＇ａｅ公　司开发的　．环丙基．２，６．二氨基嘿呤－２　，３＇－双键　核苷（１６，ＧＷ　１５９２Ｕ８９）更为引人注目，其体外抗　ＭＴ４细胞中ＨＩＶ．１的　＝０　２６ｔ￣Ｍ。　②其它碳环类核苷　这类碳环核苷的糖基包括三元，四元和六元　碳环，Ｌｏｂｕｅａｖｉｒ（１７，诺布卡韦）是其中活性较大的　一个“　，其抗ＨＳＶ一１和ＨＳＶ．２的　＝０　０２　维普资讯 http://www.cqvip.com

１８　化学研究与应用　第１４卷　０．０４ｔ，Ｍ，抗ＨＣＭＶ的Ｉｃ蛐：０．８～２　Ｍ，抗Ⅵｒｖ的　Ｉｃ蛐＝０．０２—０．ＯＳｔ，Ｍ，抗ＨＩＶ的Ｉ　：３０ｔ，Ｍ。　３．１．５无糖环核苷　无糖环类核苷是糖基改造　中变化最大的一种，可能是这类核苷在合成上难　度相对较小，与碱基相连接的无环糖型基团可谓　千差万别。这些基团可以通过烷氧甲基与碱基相　连，即相当于核糖核苷类开环，也可以是烷基直接　与碱基相连，相当于碳环核苷开环；可以含有一　个、两个或三个羟基，而且还可以是羟基的衍生　物，但是值得注意的一点是连接于碱基的烷基的　长度应不大于４个碳原子，即一般为２、３或４个，　烷基链太长则活性较差。这类化合物中代表性的　有阿昔洛韦（１８，抗ＨＣ｝，ｆＶ的Ｉｃ　＝５０．７ｔ￣Ｍ）　，更　昔袼韦（抗ＨＣＭＶ的Ｉ　：２．５ｔ，Ｍ）　，喷昔洛韦　（抗ＨＳＶ一１和ＨＳＶ－２的ＩＣ　在６．４　Ｍ左右，抗ＨＣ．　Ｍｖ的Ｉｃ∞：１２５．　肌）　，泛昔洛韦（１９），伐昔洛　韦（２０），ＰＭＥＡ（２ｌ，抗ＨＣＭＶ的Ｉ　＝０．２４　Ｍ），　ＨＰＭＰＣ（２２），ＰＭＰＡ（２３）等，它们都具有很高的抗　病毒活性。其中后三个核苷（２１—２３）已经形成单　磷酸酯，不需要病毒胸苷激酶的初始磷酸化作用，　因此对于耐阿昔洛韦的病毒或缺乏胸苷激酶的病　毒仍然具有活性。　３．２碱基改造型核苷　碱基对核苷及其衍生物的抗病毒谱起着决定　性作用，因此碱基改造也是研究核苷抗病毒药物　的一条途径。这类化合物的糖基为核糖基或２　．　脱氧核糖基，碱基改造包括嘧啶环和嘌呤环取代　型和它们的脱氮或氮杂型等。嘧啶环或嘌呤环的　碳原子可以被取代，这种情况主要在尿嘧啶环的　５位　，如ｍＵ（２４），ＢＶＤＵ（２５，抗ＨＳＶ．１的Ｅ　：　０．２０ｔ￣ｍ｜，抗ＨＳＶ一２的Ｅ　＝２ｔ，ｅｄｍｌ，抗Ｖｚｖ的　Ｅ　＝０．００６～０．ｏ０７ｔ，ｅｄｍｌ，抗ＨＶＰ的ＥＤ　＝０．０２　ｔ，ｅｄｍ１），ＣＶＤＵ，ＥＤＵ（２６）等；胞嘧啶环的５．位（２７），　及胸腺嘧啶环的６．位；嘌呤环的２＿位和８．位（２８）　上进行。根据电子等排物的观点，在碱基上改造　的取代基不能太大，主要是卣素（氟，氯，溴，碘），　２．卣代乙烯基，炔基，低级烷基，低级醇，杂芳基如　２蠼吩，２．呋喃基等，如果取代基过大则没有括　性。５位．卤代尿嘧啶由于卤素氟原子半径与氢　接近，可作为尿嘧啶替代物，氯和溴原子半径与甲　基相近，可作为胸腺嘧啶的替代物，当它们嵌入　ＤＮＡ或ＲＮＡ链时，生物遗传物质发生变化，从而　干扰病毒的合成。碱基脱氮或氮杂改造主要是嘧　啶环３位脱氮以及５位的氮杂；嘌呤环的７位脱　氮和８位氮杂。　３．３糖基和碱基同时改造的核苷类　糖基和碱基同时改造是核苷抗病毒药物发展　的一个重要方面（不包括碱基改造的无环核苷）　（２９—３１）。虽然仅对碱基进行改造得到了一些具　有活性的核苷，但真正应用于临床的却不多。通　过对糖基和碱基的同时改造，可以使合成的核苷　与天然核苷的差别加大，往往能够增加药物的抗　病毒谱，相应在降低了其毒性。但是进行这种双　改造时，碱基和糖基上引人的取代基都不能太大，　否则活性较低或无活性。这类化合物的研究也进　行得相当多，所得到的应用于临床上的药物也较　多　，其结构可以是以上所有改造糖基和改造　碱基的任意组合。例如，２　脱氧．２＇－氟代亚甲基．　５一碘尿苷（３２，ＭＤＬ　１０１７３１）抗ＨＳＶ．１和ＨＳＶ．２的　Ｉｃ∞在２３～９８ｎＭ范围内，抗ＨＣＭＶ的　＝０．０１２　ｕＭｏ　３．４非典型核苷类　像利巴韦林（３３）这样的核苷在抗病毒方面确　实有很好的疗效，其他类型的非典型核苷有糖基　不是连接于碱基的氮原子上，而是连接于碳原子　上的核苷，吡唑（３４）和苯并咪唑（３５）作为碱基的　核苷，有的也有比较好的活性。在其它非典型碱　基所构成的核苷方面进行的工作较少。　纵观文献报道的众多核苷化合物的活性数　据，可以得出如下结论：　①对糖基的改造越大，即糖基与正常核糖基　相差越大，则核苷化合物的抗病毒活性也越大，而　毒副作用越小。　②羟基烷基直接连接于碱基时的无环核苷化　合物的抗病毒活性比相似构造的羟烷氧甲基核苷　大。　③碱基取代形式的改造时，取代基一般应不　多于４个碳原子，而且取代基含有卤素时活性较　大，抗病毒谱广。　④碱基和糖基同时改造时，一般在碱基和糖　基上的取代基应同碱基单独取代时一样，即取代　基不能太大。　４结语　Ｌ核糖型核苷方面进行的工作表明，这类核　维普资讯 http://www.cqvip.com

第１期　李子成等：核苷类抗病毒药物的研究避展　１９　苷与Ｄ．型核苷相比。具有更好的抗病毒活性和较　反义寡核苷酸的发现为抗病毒药物的研究开辟了　低的毒副作用；非典型碱基构成的核苷具有广谱　一条崭新的道路，也开发出了一些这样的药物。　抗病毒的优点很可能是解决核苷抗病毒药物现有　人工台成的寡核苷酸通过互补核酸氢键的特异结　问题的一种较好办法；从文献调查来看，核苷类抗　构，可实现核酸序列的特异识别，因此毒副作用极　病毒药物的发展方向一是合成现有药物的前药，　低。　提高其生物利用度；二是合成核苷类似物，筛选出　但是，高效低毒的核苷类抗病毒药物的研究　高效低毒的全新药物。近年来寡核苷酸或称之为　和开发仍是十分艰巨的任务。　洲　：。　。　ｚ　＼？　Ｉ５　Ｉ６　１７　ｌ。ｖ１ｒ　Ｉ９　＿ｃＪ。ｖ】ｒ　２　ｃｌ０ｖｉｒ　维普资讯 http://www.cqvip.com

化学研究与应用　第ｌ４卷　参考文献　【１］表淑珍．药学进展［Ｊ］，１９９９，２３（１）：５—９．　［１１］Ｊｅｏｎｇ　Ｌ　Ｓ．Ｍｏｏｎ　Ｈ　Ｒ．Ｃｈｄ　Ｙ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｊ．　．Ｃｈｅｍ．ＣＪ］，　［２］张礼和．齐济仓，马灵台，等，编著．以核酸为作用靶的　ｌ９９８，　（１４）：４８２１—４８２５．　药物研究ＣＭ］．北京：科学出版社．１９９７．２０Ｏ—２１１．　［１２］Ｌｅｗｉｓ　Ｍ，　ｈｌ｜Ｔｙ　Ｔ　Ｂ　Ｈ，Ｄｅ　ｃｌｅ　ｏｑ　Ｅ．／￣ｕ＆ｏｔ／ｄ￣【Ｊ］，　［３］Ｊ．ｃ．马丁主编．叶挺镐．穆森昌，张元忠，等，译．抗艾　ｌ９９５．１４（９—１０）：１９１３—１９２７　滋病病毒类合成药物［Ｍ］，北京：科技文献出版社，　【１３］Ｇｉ　Ｈ　ＪＩｘ　Ｙ　Ｊ，Ｓｃｈｌｍｚｌ　Ｒ　Ｆ，ｅｔ　ａｌ　Ｊ．嘶．Ｃｈａｒ＊．【ＪＪ，　ｌ９蛇．２５＿—４０．　１９９７，６２（１）：８８—９２．　【４］　出ｅＴ，ＮａｌｒＶ．加铲　：ｈｅＦ￣ｗｅ［Ｊ］，姗，　４）：３９３一种．　［１４］Ｗｉｌｓｏｎ　Ｆｘ，Ｆｌｅｅｔ　ＧＷ　Ｊ，Ｖｏｇｔ　Ｋ，ｄ　ａ１．Ｔｅｔｒａ／ｕｄｒｏｎ／．ａｔ．　［５］Ｍａｒ￣Ｊｒ　Ｔ　Ｓ．　Ｒ．ｏ　ｍ胁　…，　［Ｊ］，１９９０．３１（４７）：６９３１—６９３４．　１９９７，３：２２７—２５４．　［１５］ｂｂｕｃ　．凸　：ｈｅ　Ｆｕｔｔｏ－ｅ［Ｊ］．１９９ｒ／，２２（４）：３５９—３７０．　［６］Ｃａｒｄｅｒ－Ａ］ｌｅｓ　Ｌ　Ｆ，Ｍｓ￣ｔ］ｅｉｌｓ　Ｊ，Ｃ，￣ｏｒ　Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ　．　［１６］Ｓｈｉｒａｇａｍｉ　Ｈ．ＫｕｇｏｃＮ．Ｙ．Ｆａｎ－．Ｐａｔ．＾ｐ　．　５３２盯８（（２１．　ＣＪ］，１９９６，６１（２０）：６９８０—６９８６．　Ｃ０７Ｄ４７３／００），２４　Ｍａｒ　１９９３，ＪＰ＾ｐ　．９１，２３８２４７．１８　ｓｅｐ　『７］Ｋａｌｌｒｄｃｈｅｔｌｋｏ　Ｅ　Ｎ，Ｒｕｂｌｎｏｖａ　Ｅ　Ｂ，Ｂｏｔｌｓｏｖ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．ⅣＬ　１９９１；１ｌｐｐ．　ｓ／ｄｅｓ　Ｎｕｄｅｏｔ／ｄｅｓ【Ｊ］，１９９５，１４（３—５）：５３３—５３６．　［１７］Ｍａｒｔｉｎ　Ｊ　ｃ．ＣｈａｒｌｅｓＡＤ，Ｄｏｎａｌｄ　Ｆ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈａｒ＊．　［８］Ｖ￣ｕＮ，Ｂｕｅｎｇｅｒ　Ｇ　Ｓ，Ｌｅｍｍｒｄ　Ｎ　Ｊ＇ｄ　ａ１．Ｊ．　．Ｓｏ：ｔ　ＣＪ］，１９８３．２６：７５９—７６１．　Ｏｍ－ｎ．　ｍ啪．【Ｊ］．１９９１，（２２）：１６５０—１６５１．　【　ｌＨ１３１Ｔｉｄ￣ｌｌ　Ｍ　Ｒ，Ｊａｒｖｅｓｔ　Ｒ　Ｌ，Ｂ舢Ｔ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｍｅｔ／．　［９］Ｍｍｌｓｕｆｉ　ＭＭ，Ｓｔａｒｒｅｔｔ　Ｊ　Ｅ，Ｗｏｓ　Ｊ　Ａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｊ．Ｏ瞎．Ｃｈｔ￣ｎ．　Ｃｈｅｍ．【Ｊ］，１９８７，３０：１６３６—１６４２．　［Ｊ］，１９８９．Ｓ４（２０）：４７８０—４７８５．　［１９］ｌｄａｘｕｆｉｄｉｎｅ．ｎ　：ｈｅ　Ｆｔａｕ￣［Ｊ］，１９９５．∞（７）：６７０—６７５．　［１０］Ｒ　∞ｄ口Ｓ　Ｖ，Ｈｏｇａｎ　Ｍ　Ｅ．ＴｅｔｒｏＡｅ￣ｎ　Ｌｅｕ［Ｊ］，１９９２，３３　［２０］；ＵＤＵ．　ｏｆｔｈｅＦ．ａ，ｒｅ［Ｊ］，ｌ９犯，７（６）：３７５一研．　（５Ｏ）：７７１９—７７２０．　２１］Ｄｉｄｅｔａ３ｄａａｔＥｎｅ．　铲ｏｆ：ｈｅＦｔ．＇ｗｅ［Ｊ］，ｌ９９０，　６）：５６９－５７７．　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｕｎｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｓ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ＬＩ　Ｚｉ—ｃｈｅｎｇ‘，ＣＨＥＮ　Ｓｈｕ－ｈｕａ￣，ＪＩＡＮＧ　Ｎ　，ＬＵ　Ｄｉ　（１．Ｆａｃｕｌｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｃｈｕａｎ　ＵＩ　ｖ蟠　，ｃ｝吼　６１００６４，ｃＩｌｉ呻；　２．Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｌｎｓ６ｔｕｔｅ　ｏｆ　Ａｎｆｉｂｉｏｄｅ￣，ｃＩ’盯Ｉｇｄｕ　６１００５１，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｓ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔｓ．Ｉｔ　ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ　ｔｈｅｉｒ　ｔｙｐｅｓ，ｅｓｐｅ—　ｃｉａｌｌｙ　ｔｈｅ　ｍｏｄｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｆａｓｈｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．Ｇｅｎｅｒａｌ　ｐｒｉｎｃｌｐｌｅｓ　ｏｆ　ｍｏｄｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ｗｅｒｅ￥ｌｌ／ｌｌｌｌｑ￣ｕｐ　ｆｒｏｍ　ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ　ａｎｔｌｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃ　ｔｒａｉｌ　ａｎｄ　ｔｈｏｓｅ　ｈａ￣４ｎｇ　ａｎｔｉ．ｉｒｒａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔ；ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ　ａｎａｌｏｇｕｅ；ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃｕｒａｔｉｖｅ；ｍｏｄｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｕｃｌｅｏｓｌｄｅ　（责任编辑李瑛）　（上接第８０页】　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｌｏｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｄｍｉｕｍ（１Ｉ）　ｗｉｔｈ　３，３　，５，５　一ｔｅｔｒｏｂｒｏｍｏｄｉｐｈｅｎｙｌ—ｂｉ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ＬＩＵ　Ｙｏｎｇ－ｗｅｎ．ＭＥＮＧ　Ｓｈｕａｎｇ—ｕｒｉｎｇ．ＧＵＯ　Ｙｏｎｇ，ＲＥＮ　Ｓｈｉ—ｂｉｎ，ＴＡＮＧ　Ｘｉｕ—ｆａｎｇ　（Ｉ）ｅｐａｒｔｍｅｒｔｔ　０ｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｙａｎｂｅｉ　Ｎｏｍｕａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄａｔｏｎｇ　０３＂￣Ｇ０，ｃ　ｍ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｃｏｌｏｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆＣａｄｍｉｕｍ（ＩＩ）　『ｈ　３，３　，５，５　一ＴＢＤＰ＿Ｂ—ＤＡＡ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｓｔ　ｓｈｏｗ　ｔｈａｔｉｎ　Ｎａ２Ｂ４ｎ—ＮａＯＨ　ｂｕｆｆｅｒｍｅｄｉｔｍｌ　ｏｆ　ｐＨ１０～Ｉｌ　ａｎｄｉｎｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆＴｗｅｅｎ－８０，Ｃａｄｍｉｕｍ（ＩＩ）ｒｅｎｃｔｓｗｉｔｈ　３，　３　．５．５　一　ＩＢＤＰ—Ｂ—ＤＡＡ　ｔｏ　ｆｏｒｍ　ａ　ｐｕｒｐｌｉｓｈ　ｒｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗｉ『ｈ　ｍｏｌａｒ　ｒａｔｉｏ　ｏｆ　ｌ：２．Ｔｈｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｅｘｈｉｂｉｓｔ　ｍａｘｉｍｕｍ　ａｂ—　ｓｏｒｐｔｉｏｎ　ａｔ　５２０ｎｍｗｉｔｈ　ａ　ｒｒ￣ｉａｒ　ａｂｓｏｒｐｔＭｂ－ｏｆＩ．９８×Ｉ　Ｌ・ｍｏｌ～・ｃｍ～．Ｂｅｅｒ’８Ｉａｗ　ｃａＩ１　ｂｅ　ａｐｐｌｉｃａｂｌｅｉｎｔｈｅ　ｒａｎｇｅ　０ｆ０～２５　２５｜ｒＩｌ　ｃｄ（Ⅱ）．Ｔｌ１ｅｍｅｔｈｏｄ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ａｐｐｌｉｅｄｔｏｔｈｅ　ｄｅ－ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆｍｉｃｒｏ￣ｎｃｃｔｎｔｓ　ｏｆＣ，ａｄｉ￣ｕｍ（ＩＩ）ｉｎ　ｖｅｇｅｔａｂｌｅ．ｒｉｃｅ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓａｍｐｌｅｓ　ｗｉ『ｈ　ｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ　ｒｅｓｕｌｔｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：３，３　，５．５　一ｔｅｔｒｏｂｒｏｎ￣ｉｉｐｈｅｎｙｌ－ｂｌ　；Ｃａｄｍｉｕｍ（Ｕ）；ｓｐｅｅｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｔｙ　（责任编辑李方）